Депакин Хроно (Depakine Chrono) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Депакин Хроно (Depakine Chrono)

Форма выпуска, состав и пачка


Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой практически белого цвета, продолговатые, с риской с обеих сторон, без запаха или со слабым запахом. 1 таб. натрия вальпроат 199.8 мг вальпроевая кислота 87 мг Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), натрия сахарин, кремния диоксид коллоидный гидратированный. Состав оболочки: гипромеллоза 6 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.


Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой практически белого цвета, продолговатые, с риской с обеих сторон, без запаха или со слабым запахом. 1 таб. натрия вальпроат 333 мг вальпроевая кислота 145 мг Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), натрия сахарин, кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный гидратированный. Состав оболочки: гипромеллоза 6 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.


Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный продукт.


Фармакологическое действие


Противосудорожный продукт, обладает центральным миорелаксирующим и седативным действием. Проявляет противоэпилептическую активность при всех типах эпилепсий. Основной механизм действия, по-видимому, связан с влиянием вальпроевой кислоты на GABA-ергическую систему: продукт повышает содержание GABA в ЦНС и активирует GABA-ергическую передачу. Терапевтическая эффективность начинается с минимальной концентрации 40-50 мг/л и может достигать 100 мг/л.


При концентрации более 200 мг/л необходимо уменьшение дозы.


Фармакокинетика


Всасывание


Биодоступность продукта — в пределах 100%. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, продукт в форме таблетки с замедленным высвобождением характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, пролонгированной абсорбцией, идентичной биодоступностью, меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч в последствии приема, более линейной корреляцией между дозой и концентрацией продукта в плазме.


Распределение


Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. Распределяется преимущественно в кровь и во внеклеточную жидкость. Вальпроат натрий проникает в спинномозговую жидкость и в мозг. Равновесное состояние достигается через 3-4 дня регулярного приема вещества вовнутрь. Терапевтическая эффективность продукта проявляется при концентрации в плазме крови от 40 до 100 мг/л. При концентрации активного вещества в плазме, превышающей 200 мг/л, необходимо уменьшение дозы.


Метаболизм и выведение


Метаболизируется путем бета-окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Выводится в основном с мочой в конъюгированном виде. T1/2 составляет 15-17 ч. Не является индуктором изоферментов системы цитохрома P450. Не оказывает влияние на степень как собственной биотрансформации, так и на биотрансформацию других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и антагонисты витамина К.


Показания


У взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:




  • лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);


  • синдром Леннокса-Гасто;
    лечение парциальных эпилептических припадков (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);


  • лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У малышей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:




  • лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);


  • синдром Леннокса-Гасто;


  • лечение парциальных эпилептических припадков (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Режим дозирования


Депакин Хроно представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением активного вещества, что приводит к уменьшению значений Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови и обеспечивает более равномерные концентрации на протяжении суток по сравнению с обычными лекарственными формами Депакина. Препарат принимают вовнутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно на стадии еды. Дозу следует устанавливать в соответствии с возрастом и массой тела пациента, также с учетом индивидуальной чувствительности к продукту.


Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией продукта в сыворотке и терапевтическим эффектом, поэтому оптимальную дозу следует определять в зависимости от клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме можно рассматривать как дополнение к клиническому мониторингу, когда эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон концентраций, при которых наблюдается клинический эффект, обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).


Для взрослых и малышей с массой тела более 17 кг начальная суточная доза обычно составляет 10-15 мг/кг массы тела, потом дозу повышают до оптимальной. Средняя доза составляет 20-30 мг/кг/сут. При отсутствии терапевтического эффекта (если припадки не прекращаются) дозу можно увеличить; при всем этом необходим тщательный контроль состояния пациента.


Для малышей в возрасте 6 лет и старше средняя суточная доза составляет 30 мг/кг. У больных пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием.


Таблетки принимают не раздавливая и не разжевывая их. Применение в 1 прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроата, которые обеспечивали необходимый контроль над болезньм, на форму замедленного высвобождения (Депакин Хроно) следует сохранять суточную дозу. Замену других противоэпилептических продуктов на Депакин Хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно на протяжении 2 недель.


При этом в зависимости от состояния пациента сокращается доза предыдущего продукта. Для больных, не принимающих другие противоэпилептические продукты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно на протяжении недели. При надобности комбинации с другими противосудорожными препаратами на фоне применения Депакина Хроно такие продукты следует вводить постепенно.


Побочное действие




  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: от ≥ 0.01% до < 1% — атаксия; ≤ 0.01% — случаи когнитивных нарушений с прогрессирующим наступлением вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы на протяжении нескольких недель или месяцев в последствии отмены продукта).

Возможны ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); эти случаи были изолированны или связаны с парадоксальным увеличением частоты судорог на стадии терапии, их частота уменьшалась при приостановлении терапии или при уменьшении дозы продукта. Наиболее часто такие случаи описаны при комплексном лечении (особо с фенобарбиталом) или в последствии резкого повышения дозы вальпроата. В некоторых случаях — обратимый паркинсонизм. Возможны — головная боль, легкий постуральный тремор и сонливость.




  • В отношении пищеварительной системы: часто в начале лечения — тошнота, рвота, гастралгия, диарея (обычно проходят на протяжении нескольких дней без отмены продукта); возможно увеличение активности печеночных трансаминаз; от ≥ 0.01% до < 0.1% — нарушения функции печени; ≤ 0.01% — панкреатит (требуется раннее прекращение лечения), иногда с летальным исходом.


  • В отношении системы кроветворения: часто — дозозависимая тромбоцитопения; от ≥ 0.01% до < 0.1% — угнетение костномозгового кроветворения, включая анемию, лейкопению, панцитопению.


  • В отношении мочевыделительной системы: ≤ 0.01% — энурез; в отдельных случаях — обратимый синдром Фанкони неясного генеза.


  • В отношении свертывающей системы крови: в отдельных случаях, чаще при употреблении в больших дозах (вальпроат натрия обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов), — снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений.


  • В отношении обмена веществ: часто — изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений функциональных проб печени, особо при политерапии (отмены продукта не требуется); возможна гипераммониемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (требуется обследование); < 0.01% — гипонатриемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; < 0.01% — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.


Другие: алопеция; ≥ 0.01% до < 0.1% — обратимая или необратимая потеря слуха; < 0.01% — нетяжелые периферические отеки; увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела является фактором риска синдрома поликистоза яичников, рекомендуется тщательный контроль состояния таких больных); имеются сообщения о нарушении менструального цикла и аменорее.


Противопоказания




  • острый гепатит;


  • хронический гепатит;


  • случаи тяжелого гепатита у пациента или в его в семейном анамнезе, прежде всего лекарственного генеза;


  • порфирия;


  • комбинация с мефлохином;


  • комбинация с продуктами зверобоя;


  • не рекомендуется использовать в комбинации с ламотригином;


  • детский возраст до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании);


  • высокая восприимчивость к продукту.

Беременность и лактация


При беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может являться фактором риска летального исхода как для матери, так и для плода. В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и кроликах показано тератогенное действие.


По имеющимся данным, у человека вальпроат преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особо укорочение конечностей), также пороки развития сердечно-сосудистой системы. Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия.


Однако довольно сложно установить причинно-следственную связь между пороками развития плода и другими факторами (в т.ч. генетическими, социальными, факторами внешней среды). Учитывая вышеизложенное, при беременности применение продукта возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.


Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения. При беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную суточную дозу следует разделить на несколько приемов.


В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены продукты фолиевой кислоты ( в дозе 5 мг/сут), т.к. они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако независимо от того, получает ли пациентка фолаты или нет, в любом случае следует проводить специальный антенатальный контроль состояния нервной трубки или других пороков развития. Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом.


Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови. У новорожденных следует контролировать число тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме и факторов свертывания крови. Вальпроат выделяется с грудным молоком в низких концентрациях (от 1% до 10% от концентрации в плазме крови).


По данным литературы и на основании небольшого клинического опыта можно планировать грудное вскармливание на стадии терапии Депакином Хроно в виде монотерапии с учетом профиля его безопасности (особо гематологических расстройств).


Применение при нарушениях функции печени


Препарат противопоказан при нарушениях функции печени.


Применение при нарушениях функции почек


при употреблении Депакина Хроно у больных с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозы продукта.


Особые указания


До начала лечения и на протяжении первых 6 месяцев терапии необходим периодический контроль функции печени, особо у больных группы риска. При выявлении небольшого повышения активности печеночных ферментов, особо в начале лечения, рекомендуют провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с целью коррекции режима в случае надобности; в дальнейшем обследование следует повторить.


Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка в печени и особо — протромбиновый индекс. При значительном снижении уровня протромбина, выраженном уменьшении содержания фибриногена, факторов свертываемости крови, повышении уровня билирубина и трансаминаз, лечение Депакином Хроно следует приостановить.


Если пациент получает одновременно салицилаты, то их следует также немедленно отменить, поскольку салицилаты и вальпроат имеют общие пути метаболизма. Имеются редкие сообщения о тяжелых случаях заболеваний печени с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют дети младшей возрастной группы.


С возрастом частота таких осложнений сокращается. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали на протяжении первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего — при комбинированной противоэпилептичекой терапии. Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании.


В частности, следует принимать во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особо у больных, составляющих группу риска:




  • неспецифические общие симптомы и признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;


  • рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии.

Следует предупредить пациента, а если это ребенок, то его семью, о надобности незамедлительно ставить в известность врача о возникновении указанных симптомов. Помимо клинического обследования в таких случаях следует немедленно провести анализ функции печени.


В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда — с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности терапии, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода. Перед началом терапии, перед хирургическими операциями, при возникновении спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется контроль картины периферической крови (с числом тромбоцитов), определение времени кровотечения и проведение коагуляционных тестов.


При остром болевом абдоминальном синдроме и таких симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо немедленное обследование пациента, и при подтверждении диагноза панкреатит продукт следует отменить.


при употреблении Депакина Хроно у больных с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.


При надобности назначения продукта пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при употреблении Депакина Хроно в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы. Не рекомендуется назначать продукт пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.


У малышей с необъяснимыми симптомами со стороны пищеварительной системы (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или указании в семейном анамнезе на гибель новорожденного или малыша, до начала лечения Депакином Хроно должны быть проведены исследования метаболизма, особо аммониемии при голодании и в последствии приема пищи.


Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


на стадии терапии пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.


Передозировка


Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.


Лечение: в стационаре — промывание желудка, если в последствии приема продукта прошло не более 10-12 ч; мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ.


Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.


Лекарственное взаимодействие


Комбинации противопоказаны




  • При совместном использовании Депакина Хроно и мефлохина возможно развитие судорог в связи с усилением биотрансформации вальпроевой кислоты и способностью мефлохина вызывать судороги.


  • При одновременном использовании с продуктами зверобоя имеется риск уменьшения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Комбинации не рекомендуются




  • При совместном использовании Депакин Хроно может замедлять метаболизм ламотригина в печени и увеличивать его концентрацию в плазме крови, также повышать вероятность появления тяжелых кожных реакций вплоть до развития токсического эпидермального некролиза (при надобности комбинированной терапии требуется тщательный клинический и лабораторный контроль).

Комбинации, при употреблении которых требуется особая осторожность




  • При одновременном использовании с карбамазепином происходит увеличение концентрации его активного метаболита в плазме крови с признаками передозировки.

Кроме того, карбамазепин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты в печени, что приводит к уменьшению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций продуктов в пазме крови, коррекция их доз, особо в начале лечения).




  • при употреблении Депакина Хроно в комбинации с меропенемом, панипенемом, также, по-видимому, с азтреонамом и имипенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с увеличением риска появления судорог (рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций продуктов в плазме крови, может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибиотиком и в последствии его отмены.


  • При совместном использовании фелбамата и Депакина Хроно возможно увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и риска развития передозировки (рекомендуется клинический и лабораторный контроль и, возможно, коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и в последствии его отмены).


  • При совместном использовании продукт Депакин Хроно повышает концентрацию фенобарбитала и примидона в плазме крови, что приводит к появлению симптомов передозировки, обычно у малышей.

Кроме того, наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, связанное с усилением ее метаболизма в печени под влиянием фенобарбитала или примидона (рекомендуется клинический мониторинг на протяжении первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении первых признаков седативного эффекта, определение концентраций обоих противосудорожных продуктов в плазме крови).




  • При одновременном использовании Депакина Хроно с фенитоином имеется риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что связано с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под влиянием фенитоина (рекомендуется клинический мониторинг с определением концентраций обоих продуктов в плазме и при надобности — коррекция их доз).


  • При одновременном использовании с топираматом повышается риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, что обусловлено усилением действия вальпроевой кислоты (рекомендуется усиленный клинический и лабораторный контроль на протяжении первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии). Вальпроевая кислота потенцирует действие нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (рекомендуется клинический мониторинг и, при надобности, коррекция дозы соответствующего продукта).


  • При одновременном использовании Депакина Хроно с циметидином или эритромицином возможно увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за уменьшения ее биотрансформации в печени.


  • При одновременном использовании Депакин Хроно может повышать концентрацию зидовудина в плазме крови, что приводит к повышению токсичности зидовудина. Комбинации, которые следует принимать во внимание


  • При одновременном использовании с нимодипином для приема внутрь (и, по-видимому, парентерально) происходит усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие уменьшения его метаболизма под влиянием вальпроевой кислоты и повышения концентрации в плазме крови.


  • При одновременном использовании Депакина Хроно и ацетилсалициловой кислоты наблюдается усиление эффектов вальпроата вследствие повышения его концентрации в плазме крови.


  • При одновременном использовании с Депакином Хроно непрямых антикоагулянтов антагонистов витамина K требуется тщательный мониторинг протромбинового индекса. Вальпроевая кислота не вызывает индукцию ферментов, поэтому при одновременном использовании Депакин Хроно не оказывает влияние на эффективность комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих эстрогены и прогестерон.

Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в защитной пачке в сухом месте при температуре ниже 25°C. Период годности — 3 года.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Депакин Хроно (Depakine Chrono)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Депакин Хроно (Depakine Chrono)».