Иматиниба мезилат инструкция по применению и описание

Название препарата: Иматиниба мезилат

Действующее вещество

Иматиниб* (Imatinib*)

Фармакологическая группа

  • Противоопухолевые средства
    — ингибиторы протеинкиназ

Показания

Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначать беременным женщинам возможно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и нормально контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или на стадии планируемой беременности нужно предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста на стадии терапии нужно применять эффективные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA
D.

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное воздействие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (где-то эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (где-то 1/2 МРДЧ
— 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, на стадии 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (где-то 1/3 МРДЧ
— 800 мг/сут) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг на стадии внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была где-то в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что где-то 1,5% материнской дозировки экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозировки, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Но с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

Побочные действия

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Но отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с терапией иматинибом, были отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, сыпь. Периферические отеки отмечались в основном в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозировки иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях дозировка составляла 600 мг/сут), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также зачастую устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Но в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Таблица

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

Побочные эффекты Миелоидный бластный криз (n=260) Фаза обострения (n=235) Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n=532)
Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%)
Задержка жидкости 72 11 76 6 69 4
— периферические отеки 66 6 74 3 67 2
— другие эффекты, связанные с задержкой жидкости* 22 6 15 4 7 2
Тошнота 71 5 73 5 63 3
Мышечный спазм 28 1 47 0,4 62 2
Рвота 54 4 58 3 36 2
Диарея 43 4 57 5 48 3
Геморрагия 53 19 49 11 30 2
— ЦНС геморрагия 9 7 3 3 2 1
— ЖКТ геморрагия 8 4 6 5 2 0,4
Костно-мышечная боль 42 9 49 9 38 2
Усталость 30 4 46 4 48 1
Кожная сыпь 36 5 47 5 47 3
Повышенная температура тела 41 7 41 8 21 2
Артралгия 25 5 34 6 40 1
Головная боль 27 5 32 2 36 0,6
Абдоминальная боль 30 6 33 4 32 1
Повышение массы тела 5 1 17 5 32 7
Кашель 14 0,8 27 0,9 20 0
Диспепсия 12 0 22 0 27 0
Миалгия 9 0 24 2 27 0,2
Назофарингит 10 0 17 0 22 0,2
Астения 18 5 21 5 15 0,2
Диспноэ 15 4 21 7 12 0,9
Инфекции верхних дыхательных путей 3 0 12 0,4 19 0
Анорексия 14 2 17 2 7 0
Ночные поты 13 0,8 17 1 14 0,2
Запор 16 2 16 0,9 9 0,4
Головокружение 12 0,4 13 0 16 0,2
Фарингит 10 0 12 0 15 0
Инсомния 10 0 14 0 14 0,2
Зуд 8 1 14 0,9 14 0,8
Гипокалиемия 13 4 9 2 6 0,8
Пневмония 13 7 10 7 4 1
Тревога 8 0,8 12 0 8 0,4
Гепатотоксичность 10 5 12 6 6 3
Озноб 10 0 12 0,4 10 0
Боль в груди 7 2 10 0,4 11 0,8
Грипп 0,8 0,4 6 0 11 0,2
Синусит 4 0,4 11 0,4 9 0,4

* Другие эффекты, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцит, отек легких, перикардиальный выпот, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой
— при назначении в высоких (≥750 мг) дозах (обследование Фазы I). Но развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3–4 степени (3 степень: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·109/л, 4 степень: число нейтрофилов <0,5·109/л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ≥10–50·109/л, 4 степень: число тромбоцитов <10·109/л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозировки, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и зачастую контролировалось снижением дозировки или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Но зафиксирован один случай летального исхода
— один пациент в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся у 39 детей, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, головная боль, тошнота, озноб, рвота, сыпь, усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Меры предосторожности

Использование вероятно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам нужно регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела нужно внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск появления плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозировки и назначении диуретиков или отмене лекарства.

Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.

Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. на стадии терапии нужно контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес
— в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания
— увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков на стадии терапии следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации лекарства в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск появления токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению хорошо подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) нужно отменить прием лекарства до исчезновения этих побочных эффектов (см. «инструкция по использованию и дозировки»).

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его предлогается принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

Условия хранения препарата