Итразол инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Итразол

Действующее вещество

Итраконазол* (Itraconazole*)

АТХ

J02AC02 Итраконазол

Фармакологическая группа

  • Противогрибковое средство [Противогрибковые средства]

Состав

Капсулы 1 капс.
активное вещество:
итраконазол 100 мг
вспомогательные вещества: сахарные пеллеты (сахароза — 80–91,5%, крахмал кукурузный — 8,5–20%) — 207,44 мг; полоксамер 188 (Лутрол) — 25,94 мг; полоксамер 188 (Лутрол) микронизированный — 0,51 мг; гипромеллоза — 130,11 мг
в виде итраконазола пеллет — 464 мг
капсулы твердые желатиновые: титана диоксид — 2%; желатин — до 100%

Описание лекарственной формы

Капсулы: твердые желатиновые №0 белого цвета. Содержимое капсул — сферические микрогранулы от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — противогрибковое широкого спектра.

Фармакодинамика

Итраконазол — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Ингибирует биосинтез эргостерола — основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый результат итраконазола.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжеподобными грибами (Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei; Cryptococcus neoformans; Malassezia spp.; Trichosporon spp.; Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., в т.ч. Histoplasma capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими иными.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость грибов к азолам развивается медленно и часто считается результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14?-деметилазу, который считается основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы не обязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.

Фармакокинетика

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Css итраконазола, в основном, достигается в течение где-то 15 дней, при этом значение Cmax итраконазола и AUC при многократном приеме в 4–7 раз выше, чем при однократном приеме. Наибольшая Css итраконазола в плазме крови составляет около 2 мкг/мл при употреблении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный T1/2 зачастую составляет 16–28 ч при однократном приеме и 34–42 ч — при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7–14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозировки и продолжительности терапии. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизма в печени.

Абсорбция. Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Cmax неизмененного итраконазола в плазме крови достигается в течение 2–5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола после приема внутрь составляет около 55%. Наибольшая биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание. Всасывание итраконазола снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, в частности на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола до еды у таких пациентов увеличивается при приеме одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола).

Распределение. Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся Vd более 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация лекарства в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, где-то в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости существенно ниже, чем в плазме крови; несмотря на то, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм. Как было показано в исследованиях in vitro, изофермент CYP3A4 считается основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом считается гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрация гидроксиитраконазола в плазме крови где-то в 2 раза превышает концентрацию итраконазола.

Выведение. Итраконазол выводится в основном в форме неактивных метаболитов почками (35%) и через кишечник (54%). На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого итраконазола после перорального приема, выведение неизмененного итраконазола через кишечник варьирует от 3 до 18% от принятой дозировки. Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, считается незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2–4 нед после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 нед после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение 6 мес после окончания 3-месячного курса лечения.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Итраконазол метаболизируется в основном в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола Cmax была существенно ниже (на 47%), чем у здоровых добровольцев. Средний T1/2 при приеме однократной дозировки был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании (37±17) ч по сравнению с (16±5) ч у здоровых добровольцев. Средняя AUC была аналогичной у пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. Данные о длительном использовании итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. «инструкция по использованию и дозировки» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек. Данные о использовании итраконазола внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин/1,73м2, AUC была несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительное воздействие гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола. Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек ограничены. Проведение диализа не влияет на T1/2 или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Пациенты детского возраста. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 мес до 17 лет проводились с применением итраконазола в форме капсул, раствора для приема внутрь и раствора для в/в введения. Индивидуальные дозировки итраконазола в форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут при приеме 1 или 2 раза в день. При приеме итраконазола в одной и той же суточной дозе 2 раза в день по сравнению с приемом 1 раз в день плазменные Cmax и Cmin были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов при приеме итраконазола 1 раз в день. Не были зарегистрированы существенные возрастные различия показателей AUC итраконазола и его общего клиренса; в нечастых случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями Vd итраконазола, Cmax и конечного T1/2. Установленный клиренс итраконазола и его Vd зависят от массы тела пациентов.

Показания препарата Итразол®

Грибковые инфекции, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями:

поражение кожи и слизистых оболочек — вульвовагинальный кандидоз, разноцветный лишай, дерматомикозы, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грибковый кератит;

онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;

системные микозы — системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз, включая криптококковый менингит (у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС итраконазол должен применяться только в случаях, если препараты первой линии терапии не применимы или неэффективны), гистоплазмоз, бластомикоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

Противопоказания

гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;

одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. «Взаимодействие»), таких как левацетилметадон, метадон; дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин; телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени; тикагрелор; галофантрин; астемизол, мизоластин, терфенадин; алкалоиды спорыньи — дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан; иринотекан; луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам; бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин; ивабрадин, ранолазин; эплеренон; цизаприд, домперидон; ловастатин, симвастатин, аторвастатин; фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени; колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек;

хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций; см. «Особые указания»);

непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

детский возраст до 3 лет;

беременность;

грудное вскармливание.

С осторожностью: цирроз печени; тяжелые нарушения функции печени и почек; повышенная чувствительность к другим азолам; одновременное использование с лекарственными лекарствами, которые могут увеличивать или снижать концентрацию итраконазола в плазме крови или одновременное использование с лекарствами, концентрация которых в плазме крови может изменяться (см. «Взаимодействие»); пожилые пациенты; дети старше 3 лет (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Итразол® противопоказан при беременности. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Итразол®, нужно применять надежные методы контрацепции в течении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения лекарства грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1000 до <1/100); редко (от ?1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту появления не представляется возможным).

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность итраконазола в лекарственной форме капсулы изучалась в 107 открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли итраконазол в лекарственной форме капсулы, после чего была проведена оценка безопасности терапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

В отношении кроветворной и лимфатической систем: редко — лейкопения; частота неизвестна — нейтропения.

В отношении иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

В отношении нервной системы: часто — головная боль; редко — гипестезия, парестезия.

В отношении органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — звон в ушах.

В отношении ЖКТ: часто — боль в животе, тошнота; нечасто — диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота; редко — дисгевзия.

В отношении печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

В отношении кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: нечасто — сыпь, зуд, крапивница.

В отношении почек и мочевыводящих путей: редко — поллакиурия.

В отношении репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — нарушение менструального цикла; редко — эректильная дисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: редко — отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или раствора для в/в введения, зарегистрированных в клинических исследованиях (за исключением побочных реакций, относящихся к категории «воспаление в месте инъекции», поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для в/в введения»).

В отношении кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

В отношении иммунной системы: анафилактоидные реакции.

В отношении обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

В отношении нервной системы: периферическая нейропатия, головокружение, сонливость.

В отношении ССС: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

В отношении дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония, кашель.

В отношении ЖКТ: желудочно-кишечные расстройства.

В отношении печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.

В отношении кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.

В отношении скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

В отношении почек и мочевыводящих путей: недостаточность функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Воздействие на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ в плазме крови, ЛДГ в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности ГГТ, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность итраконазола в лекарственной форме капсулы оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, 9 открытых исследований и 1 — имеющее открытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет.

В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница.

Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; несмотря на то, частота побочных реакций у детей выше.

Данные, полученные в пострегистрационном периоде (на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препаратов итраконазола после регистрации.

В отношении иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Нарушения метаболизма: очень редко — гипертриглицеридемия.

В отношении нервной системы: очень редко — тремор.

В отношении органа зрения: очень редко — нечеткое зрение, диплопия.

В отношении органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко — стойкая или временная потеря слуха.

В отношении ССС: очень редко — ХСН.

В отношении дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка.

В отношении ЖКТ: очень редко — панкреатит.

В отношении печени и желчевыводящих путей: очень редко — тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

В отношении кожи и подкожных тканей: очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзентематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Воздействие на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: очень редко — повышение активности КФК крови.

Взаимодействие

Итраконазол в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируются с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику ЛС, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. При применении итраконазола совместно с иными лекарственными лекарствами предлогается ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма лекарства и решения вопроса о необходимости изменения его дозировки.

Лекарственные препараты, которые могут способствовать снижению концентрации итраконазола в плазме крови

Лекарственные препараты, снижающие кислотность желудочного сока (в частности антацидные средства, такие как гидроксид алюминия, или средства, подавляющие секрецию соляной кислоты, такие как антагонисты H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы), нарушают всасывание итраконазола. Данные лекарственные препараты предлогается использовать с осторожностью в сочетании с препаратом Итразол®. Итраконазол предлогается принимать совместно с кислыми напитками (такие как недиетическая кола) при совместном применении ЛС, снижающих кислотность желудочного сока. Предлогается принимать лекарственные препараты, нейтрализующие соляную кислоту (в частности гидроксид алюминия), минимум за 1 ч до или через 2 ч после приема лекарства Итразол®.

При совместном приеме ЛС предлогается контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу лекарства при возникновении необходимости.

Совместное использование итраконазола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность ЛС.

Примеры сильных индукторов изофермента CYP3A4:

— антибактериальные средства — изониазид, рифабутин, рифампицин;

— противосудорожные препараты — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

— противовирусные препараты — эфавиренз, невирапин.

Таким образом, использование сильных индукторов изофермента CYP3A4 совместно с итраконазолом не предлогается. Предлогается избегать назначения данных ЛС в течение 2 нед до начала приема итраконазола и на стадии терапии препаратом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный со снижением эффективности итраконазола. При совместном приеме ЛС предлогается контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу лекарства при возникновении необходимости.

Лекарственные препараты, которые могут способствовать увеличению концентрации итраконазола в плазме крови

Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4:

— антибактериальные препараты — ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;

— противовирусные средства — дарунавир в комбинации с ритонавиром; фосампренавир в комбинации с ритонавиром; индинавир, ритонавир, телапревир.

Данные лекарственные препараты предлогается использовать с осторожностью совместно с итраконазолом. Предлогается тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации фармакологических эффектов итраконазола, при необходимости вероятно снижение дозировки итраконазола.

ЛС, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при совместном применении с итраконазолом

Итраконазол и его основной метаболит — гидроксиитраконазол — могут нарушать метаболизм ЛС, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, и препятствовать транспортировке препаратов под влиянием P-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных ЛС и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации, в свою очередь, может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных эффектов данных ЛС, в результате чего могут возникнуть потенциально угрожающие жизни состояния. Так, увеличение концентрации некоторых ЛС (терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон) может привести к увеличению интервала QT на ЭКГ и желудочковой тахиаритмии, включая случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая относится к потенциально опасным для жизни состояниям. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределяемой в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозировки лекарства и продолжительности терапии.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы изофермента CYP3A4, снижение концентрации итраконазола может быть даже более медленным. Это особенно важно на стадии начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.

По характеру взаимодействия в случае использования в комбинации с итраконазолом лекарственные препараты подразделяются на следующие категории:

— «противопоказаны» — ни при каких обстоятельствах запрещено использовать данный лекарственный препарат в комбинации с итраконазолом и в течение 2 нед после прекращения приема итраконазола;

— «не рекомендуются» — предлогается избегать применения данного лекарственного лекарства на стадии терапии и в течение 2 нед после прекращения приема итраконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимой терапией. Если запрещено избежать использования данной комбинации лекарственных препаратов, предлогается наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение возможно прервать или уменьшить дозу лекарственных препаратов. При наличии возможности предлогается контролировать плазменную концентрацию препаратов;

— «использовать с осторожностью» — следует проводить тщательный мониторинг при совместном применении лекарственного лекарства с итраконазолом. При совместном применении предлогается наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение возможно прервать или уменьшить дозу лекарственных препаратов. При наличии возможности предлогается контролировать плазменную концентрацию препаратов.

Ниже представлены примеры лекарственных препаратов, плазменная концентрация которых может увеличиваться под влиянием итраконазола (таблица 3). Препараты разделены по категориям, также даются рекомендации по совместному применению с итраконазолом.

Таблица 3

Фармакотерапевтическая группа Категории лекарственных препаратов по характеру взаимодействия в случае использования в комбинации с итраконазолом
Противопоказаны Не рекомендуются Использовать с осторожностью
Альфа-адреноблокаторы Тамсулозин
Анальгезирующие наркотические средства Левацетилметадол (левометадил), метадон Фентанил Алфентанил, бупренорфин для в/в и сублингвального введения, оксикодон, суфентанил
Антиаритмические средства Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин Дигоксин
Противотуберкулезные средства Рифабутин1 Телитромицин
Антикоагулянтные и антиагрегантные средства Тикагрелор Ривароксабан, апиксабан Кумарины, цилостазол, дабигатран
Противоэпилептические средства Карбамазепин1
Гипогликемические средства для перорального применения Репаглинид, саксаглиптин
Антигельминтные и противопротозойные средства Галофантрин Празиквантел
Противоаллергические средства Астемизол, мизоластин, терфенадин Эбастин, биластин
Противомигренозные средства Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин); элетриптан
Противоопухолевые средства Иринотекан Дасатиниб, нилотиниб, трабектедин, акситиниб, дафрафениб, ибрутиниб, сунитиниб Бортезомиб, бузульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка
Антипсихотические средства (нейролептики), анксиолитические средства (транквилизаторы) и снотворные средства Луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам Алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам для в/в введения, пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон
Противовирусные средства Симепревир Маравирок, индинавир2, ритонавир2, саквинавир
Бета-адреноблокаторы Надолол
БКК Бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин Другие дигидропиридины, включая верапамил
Ренина ингибиторы Алискирен
Антиангинальные средства Ивабрадин, ранолазин Силденафил при лечении легочной гипертензии Бозентан, риоцигуат
Диуретические средства Эплеренон
Моторики ЖКТ стимуляторы Цизаприд
Противорвотные средства Апрепитант, домперидон
Иммунодепрессивные средства Эверолимус Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (сиролимус), такролимус, темсиролимус
Гиполипидемические средства Аторвастатин, ловастатин, симвастатин
Бронходилатирующие средства Салметерол
Антидепрессанты Ребоксетин
Препараты, используемые в урологии Фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени Дарифенацин, варденафил Фезотеродин, имидафенацин, оксибутин, силденафил при лечении эректильной дисфункции, солифенацин, тадалафил, толтеродин
М-холиноблокаторы Толтеродин, фезотеродин
Другие Колхицин (у пациентов с нарушениями функции печени или почек) Колхицин Алитретиноин (лекарственные формы для перорального приема), цинакальцет, мозаваптан, толваптан

1 См. Лекарственные препараты, которые могут способствовать снижению концентрации итраконазола в плазме крови.

2 См. Лекарственные препараты, которые могут способствовать увеличению концентрации итраконазола в плазме крови.

ЛС, плазменная концентрация которых может снижаться под влиянием итраконазола

Одновременное использование итраконазола с НПВС мелоксикамом может понизить концентрацию мелоксикама в плазме крови. Предлогается с осторожностью назначать препараты мелоксикама одновременно с итраконазолом, а также тщательно контролировать клиническое состояние пациента и возникновение побочных эффектов. В случае необходимости следует корректировать дозу мелоксикама.

Пациенты детского возраста

Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых.

инструкция по использованию и дозы

Внутрь, после еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая малым количеством воды.

Таблица 1

Показание Дозировка Продолжительность лечения
Вульвовагинальный кандидоз 200 мг 2 раза в сутки или
200 мг 1 раз в сутки
1 день или
3 дня
Разноцветный лишай 200 мг 1 раз в сутки 7 дней
Дерматомикозы гладкой кожи 200 мг 1 раз в сутки или
100 мг 1 раз в сутки
7 дней или
15 дней
Поражения высококератинизированных областей кожного покрова, таких как кисти рук и стопы 200 мг 2 раза в сутки или
100 мг 1 раз в сутки
7 дней или
30 дней
Кандидоз слизистой оболочки полости рта 100 мг 1 раз в сутки 15 дней
Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, в частности, у пациентов с нейтропенией, ВИЧ-инфицированных пациентов или у пациентов с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозировки
Грибковый кератит 200 мг 1 раз в сутки 21 день (продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от улучшения клинической картины)
Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными и плесневыми грибами
Пульс-терапия Дозировки и продолжительность лечения
Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капсулы лекарства Итразол® 2 раза в сутки (по 200 мг 2 раза в сутки) в течение одной недели. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей предлогается два курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп предлогается три курса. Промежуток между курсами, в течение которого не необходимо принимать препарат, составляет 3 недели. Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей
Локализация 1-я нед 2-я нед 3-я нед 4-я нед 5-я нед 6-я нед 7-я нед 8-я нед 9-я нед
Поражение ногтевых пластинок пальцев стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок пальцев кистей 1-й курс Недели, свободные от приема лекарства 2-й курс Недели, свободные от приема лекарства 3-й курс
Поражение ногтевых пластинок кистей 1-й курс Недели, свободные от приема лекарства 2-й курс
Непрерывное лечение Дозировка Продолжительность лечения
Поражение ногтевых пластинок стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок кистей 200 мг/сут 3 мес

Выведение итраконазола из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы крови. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2–4 нед после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6–9 мес после окончания лечения ногтевых инфекций.

Таблица 2

Системные микозы
Показание Дозировка Средняя продолжительность лечения* Примечания
Аспергиллез 200 мг 1 раз в сутки 2–5 мес Повысить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Кандидоз 100–200 мг 1 раз в сутки от 3 нед до 7 мес Повысить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Криптококкоз (кроме менингита) 200 мг 1 раз в сутки от 2 мес до 1 года
Криптококковый менингит 200 мг 2 раза в сутки от 2 мес до 1 года Поддерживающая терапия, см. «Особые указания»
Гистоплазмоз от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки 8 мес
Бластомикоз от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки 6 мес
Споротрихоз 100 мг 1 раз в сутки 3 мес
Паракокцидиоидомикоз 100 мг 1 раз в сутки 6 мес Информация об эффективности данной дозировки для лечения паракокцидиоидомикоза у ВИЧ-инфицированных пациентов отсутствует
Хромомикоз 100–200 мг 1 раз в сутки 6 мес

* Продолжительность может быть скорректирована в зависимости от эффективности терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста. Данных о использовании итраконазола у детей недостаточно. Предлогается использовать препарат Итразол® для лечения детей старше 3 лет только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск.

Пациенты приклонного возраста. Данные о использовании итраконазола для лечения пациентов приклонного возраста ограничены. Предлогается использовать препарат Итразол® для лечения данной категории пациентов, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск. При выборе дозировки лекарства для лечения пожилых пациентов предлогается учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием сопутствующих ЛС.

Нарушение функции печени. Данные о использовании итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.

Нарушение функции почек. Данные о использовании итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозировки лекарственного лекарства.

Передозировка

Симптомы: были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при употреблении обычных доз лекарства.

Лечение: специфический антидот не существует. следует проводить поддерживающую терапию, в течение первого часа после приема лекарства сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната. При необходимости пациенту назначается активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Особые указания

Воздействие на деятельность сердца

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях ХСН, связанных с приемом итраконазола. При приеме 400 мг/сут итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск появления ХСН предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат Итразол® не следует принимать пациентам с ХСН или наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза существенно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска появления сердечной недостаточности (ИБС, поражения клапанов, обструктивные патологии легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов нужно проинформировать о признаках и симптомах ХСН и следить за их появлением на стадии курса лечения. При появлении подобных признаков прием лекарства Итразол® нужно прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении итраконазола и метадона.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти (см. «Взаимодействие»).

Перекрестная гиперчувствительность

Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и иными противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

Сниженная кислотность желудочного сока

При сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (в частности алюминия гидроксид), предлогается их использовать минимум за 1 ч до или через 2 ч после приема лекарства. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, или ингибиторов протонной помпы, предлогается принимать препарат Итразол® с напитками, содержащими недиетическую колу. следует контролировать противогрибковую активность лекарства Итразол® и увеличивать дозу при необходимости.

Воздействие на функцию печени

В очень нечастых случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у пациентов с иными тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие ЛС, обладающие гепатотоксическим действием. Но у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Некоторые из таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим предлогается регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае появления симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, нужно срочно прекратить лечение и провести обследование функции печени. Пациентам с повышением активности печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Итразол®, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случаях нужно на стадии терапии контролировать активность печеночных ферментов. Итраконазол в основном метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный T1/2 итраконазола несколько увеличен, предлогается осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу лекарства.

Нарушения функции почек

Данные по применению итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Предлогается осуществлять контроль концентрации итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу лекарства.

Пациенты с иммунодефицитом

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, в частности, у пациентов с нейтропенией, ВИЧ-инфицированных пациентов или пациентов, перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни

Не предлогается для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов, использовать итраконазол в лекарственной форме для приема внутрь.

ВИЧ-инфицированные пациенты

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии ВИЧ-инфицированным пациентам, раньше получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, в частности, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

Использование в педиатрической практике

Поскольку клинических данных об применении итраконазола у детей недостаточно, предлогается назначать препарат детям старше 3 лет только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Итразол®, нужно использовать адекватные методы контрацепции в течении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Периферическая нейропатия

Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом итраконазола.

Потеря слуха

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слух зачастую восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, но у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазолрезистентными штаммами Candida, запрещено предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, предлогается проверить чувствительность перед началом терапии.

Возможность к зачатию

Исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности итраконазола.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Как следствие, терапевтическая Css итраконазола в плазме крови может не достигаться. Css >250 нг/мл достигались приблизительно у 50% пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию препаратом Итразол® следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния итраконазола на возможность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Нужно принимать во внимание возможность появления побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. «Побочные действия»). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг. В контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой, 6 или 7 шт. 1 контурная ячейковая упаковка по 6 капс.; 2, 4, 6 или 12 контурных ячейковых упаковок по 7 капс. в пачке из картона.

Производитель

ЗАО «ВЕРТЕКС», Россия.

Юридический адрес: 196135, Санкт-Петербург, ул. Типанова, 8-100.

Адрес производства: 1. 199106, Санкт-Петербург, В.О., 24-я линия, 27, лит. А.

2. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, 62, лит. А.

Адрес для направления претензий потребителей: 199106, Санкт-Петербург, В. О., 24-я линия, 27, лит. А.

Тел./факс: (812) 322-76-38.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Итразол®

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Итразол®

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.