КАДСИЛА® , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд инструкция по применению и характеристика

Название препарата: КАДСИЛА® , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Кадсила, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом — гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибитором DM1 (производным майтансина) через стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.
Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, воздействие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подлежит рецепторопосередованной интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).
Кадсила сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

  • трастузумаб эмтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2;
  • DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, вызывая гибель клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20–200 раз выше, чем активность таксанов и алкалоидов барвинка;
  • связующий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует выявление очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика
Всасывание. Трастузумаб эмтансин вводят в/в. Исследования по изучению других путей введения не проводились.
Распределение. У пациентов, которые принимали участие в исследовании TDM4370g/BO21977 и получали препарат Кадсила в дозе 3,6 мг/кг в/в каждые 3 нед, средняя Cmax трастузумаб эмтансина в плазме крови составляла 83,4 (±16,5) мкг/мл. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после в/в введения лекарства центральный объем распределения трастузумаб эмтансина составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.
Метаболизм. Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаб эмтансина, метаболизируется с участием CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 3A5. DM1 не ингибирует основные ферменты P450 in vitro. Низкие уровни катаболитов, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, выявляются в плазме крови человека. In vitro DM1 считается субстратом P-гликопротеина.
Выведение. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения лекарства Кадсила пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс составлял 0,68 л/сут, а T½ — около 4 дней. Не наблюдалось накопления лекарственного средства после повторного введения в виде в/в инфузии каждые 3 нед.
На основе данных популяционного фармакокинетического анализа масса тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень АсАТ были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаб эмтансина. Но масштабы влияния этих ковариат показывают, что, за исключением массы тела, они вряд ли будут иметь клинически значимое воздействие на экспозицию лекарства Кадсила. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что воздействие ковариат (то имеется функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 было ограниченным и клинически незначимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаб эмтансина, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся как правило с желчью, в минимальном количестве с мочой.
Линейность/нелинейность. Препарат Кадсила при в/в введении каждые 3 нед демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозировки в диапазоне 2,4–4,8 мг/кг; пациенты, которые получали более низкие дозировки или на уровне 1,2 мг/кг, имели более быстрый клиренс.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Использование у пациентов приклонного возраста. Популяционный анализ лекарства Кадсила показал, что возраст пациента не влияет на его фармакокинетику. Никаких существенных различий не наблюдалось в фармакокинетике лекарства Кадсила среди пациентов в возрасте <65 лет (n=577), в возрасте 65–75 лет (n=78) и >75 лет (n=16).
Нарушение функции почек. Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный анализ лекарства Кадсила показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику лекарства. Данный показатель у пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n=254) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n=53) нарушением функции почек был подобен таковому, наблюдавшемуся у лиц с правильной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин, n=361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозированию лекарства сделать невозможно.
Нарушения функции печени. Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
Другие отдельные группы пациентов. Популяционный анализ лекарства Кадсила показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на его фармакокинетику. Поскольку большую часть пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лекарственного средства, составляли женщины, воздействие пола на его фармакокинетику формально не оценивали.

Состав и форма выпуска

пор. д/конц. д/р-ра д/инф. 100 мг фл., №
1

Трастузумаб эмтансин 100 мг


UA/13770/01/01 от 07.08.2014 до 07.08.2019

пор. д/конц. д/р-ра д/инф. 160 мг фл., №
1

Трастузумаб эмтансин 160 мг

1 флакон содержит трастузумаб эмтансина 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаб эмтансина 20 мг/мл;
вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.


UA/13770/01/02 от 07.08.2014 до 07.08.2019

Показания

рак молочной железы. Препарат Кадсила как монотерапия показан для лечения HER2-положительного неоперабельного местно-распространенного или метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов, которые раньше получали лечение трастузумабом и таксаном в режиме монотерапии или в комбинации, а также:

  • получали предшествующую терапию по поводу местно-распространенного или метастатического рака молочной железы или
  • если рецидив заболевания развился в течение 6 мес после завершения адъювантной терапии.

Применение

лечение препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных. Пациенты, получающие препарат Кадсила, должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥2,0 при оценке методом гибридизации in situ (ISH) с применением валидированного метода.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственное средство, которое было подготовлено и вводится, — это Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин (трастузумаб).
Препарат Кадсила должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде в/в инфузии. Запрещено вводить препарат в/в струйно или в виде болюсной инъекции.
Рекомендуемая дозировка Кадсила составляет 3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Начальную дозу вводят в виде 90-минутной инфузии. Нужно наблюдать за состоянием пациента на стадии проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 мин после введения начальной дозировки лекарства на предмет возникновения лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения при проведении инфузии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Если предыдущие инфузии переносились нормально, следующие дозировки лекарства Кадсила возможно вводить в виде 30-минутной инфузии; нужно наблюдать за состоянием пациента на стадии проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 мин после нее.
Скорость инфузии лекарства Кадсила нужно замедлить или прервать ее проведение, если у больного развиваются симптомы и признаки, связанные с проведением инфузии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение лекарственного средства нужно прекратить.
Для немедленного применения должны быть доступны препараты для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Отсроченная или пропущенная дозировка лекарства. Если запланированная дозировка пропущена, ее нужно ввести как возможно скорее; не следует ждать до следующего запланированного цикла. Схемы введения лекарства должны быть скорректированы для поддержки 3-недельного интервала между введениями доз. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке (3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности).
Изменение дозировки лекарства. Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения лекарства или прекращения лечения в соответствии с рекомендациями, приведенными в табл. 1–5. Дозу лекарства Кадсила не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.
Таблица 1 Схема снижения дозировки лекарства

Снижение дозировки лекарства (начальная — 3,6 мг/кг) Дозировка, которую прописывают
Первое снижение дозировки 3 мг/кг
Второе снижение дозировки 2,4 мг/кг
Требования относительно дальнейшего снижения дозировки Прекращение лечения

Таблица 2 Рекомендации по изменению дозировки лекарства в случае повышения уровней трансаминаз (АсАТ/АлАТ)

Степень 2
(>2,5—≤5
×
ВГН*)
Степень 3
(>5—≤20
×
ВГН)
Степень 4 (>20 × ВГН)
Модификация дозировки не требуется Не использовать препарат Кадсила, пока уровни АсАТ/АлАТ не восстановятся до степени ≤2 (>2,5—≤5 × ВГН), после чего понизить дозу лекарства (см. табл. 1) Прекратить применение лекарства Кадсила

*ВГН — здесь и далее — верхняя граница нормы.
Таблица 3 Рекомендации по изменению дозировки лекарства в случае развития гипербилирубинемии

Степень 2
(>1,5—≤3 × ВГН)
Степень 3
(>3—≤10 × ВГН)
Степень 4
(от >10 × ВГН)
Не использовать препарат Кадсила, пока уровни общего билирубина не восстановятся до степени ≤1 (>ВГН — 1,5 × ВГН). Модификация дозировки не требуется Не использовать препарат Кадсила, пока уровни общего билирубина не восстановятся до степени ≤1 (>ВГН — 1,5 × ВГН), после чего понизить дозу лекарства (см. табл. 1) Прекратить применение лекарства Кадсила

Таблица 4 Рекомендации по изменению дозировки лекарства в случае развития тромбоцитопении

Степень 3 (количество тромбоцитов 25
000—<50
000/мм
3)
Степень 4 (количество тромбоцитов <25
000/мм
3)
Не использовать препарат Кадсила, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени ≤1 (количество тромбоцитов ≥75
000/мм3). Модификация дозировки не требуется
Не использовать препарат Кадсила, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени ≤1 (количество тромбоцитов ≥75
000/мм3), после чего понизить дозу лекарства (см. табл. 1)

Таблица 5 Изменение дозировки лекарства в случае дисфункции левого желудочка

LVEF* <40% LVEF >45% LVEF 40—≤45% и
снижение составляет ≥10% первоначального уровня
LVEF 40—≤45% и
снижение составляет <10% первоначального уровня
Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
Не использовать препарат Кадсила. Повторить оценку LVEF в течение 3 нед. Если подтверждается, что LVEF <40%, следует прекратить терапию Продолжить лечение препаратом Кадсила Не использовать препарат Кадсила. Повторить оценку LVEF в течение 3 нед. Если LVEF не восстановится в пределах 10% исходного уровня, следует прекратить применение лекарственного средства Продолжить лечение препаратом Кадсила. Повторить оценку LVEF в течение 3 нед Прекратить применение лекарства Кадсила

*Здесь и далее: LVEF — фракция выброса левого желудочка.
Периферическая нейропатия. Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия III или IV степени, следует временно отменить препарат Кадсила, пока нейропатия не восстановится до <II степени. При возобновлении терапии, вероятно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозировки (см. табл. 1).
Инструкции по дозировке лекарства для отдельных групп пациентов
Пациенты приклонного возраста. Коррекция дозировки лекарства Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не нужна. Недостаточно данных, чтобы обеспечить безопасность и эффективность лекарственного средства у больных в возрасте ≥75 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаб эмтансина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Нарушение функции почек. Коррекции дозировки при употреблении лекарства Кадсила в начальной дозе у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции почек не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Потенциальная потребность в коррекции дозировки у больных с тяжелым нарушением функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому за состоянием пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать.
Нарушения функции печени. Безопасность и эффективность применения лекарства Кадсила у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Специфических рекомендаций относительно дозирования сделать запрещено (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства Кадсила у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.
Специальные инструкции по применению
При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов нужно выполнять соответствующие процедуры.
Восстановленный р-р лекарства Кадсила следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, который не содержит в составе латекса и поливинилхлорида.
Если для инфузии используется р-р 0,9% (9 мг/мл) натрия хлорида, нужно применение полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 мк.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что препарат, который был подготовлен и вводится, — это Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не трастузумаб.
Инструкции по разведению:

  • с помощью стерильного шприца медленно вводят 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаб эмтансина;
  • с помощью стерильного шприца медленно вводят 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаб эмтансина;
  • путем вращения осторожно перемешивают содержимое флакона до полного его растворения. Флакон не встряхивают!

Восстановленный р-р перед применением нужно проверить визуально на присутствие твердых частиц и возможное изменение цвета. Он не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или немного опалесцирующим. Цвет восстановленного р-ра — от бесцветного до светло-коричневого. Не следует использовать р-р, если он содержит видимые частицы, мутный, или изменил цвет.
Инструкции по разведению. Определяют необходимый объем р-ра на основе дозировки 3,6 мг/кг массы тела (относительно режима снижения дозировки лекарства см. выше):
Объем (мл) = общая дозировка для введения (масса тела (кг) × дозировка (мг/кг))/
20 мг/мл (концентрация восстановленного р-ра)
Соответствующее количество р-ра нужно взять из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл р-ра 0,45% (4,5 мг/мл) натрия хлорида или 0,9% (9 мг/мл) натрия хлорида. Р-р глюкозы (5%) использовать не следует (см. Несовместимость). Р-р 0,45% натрия хлорида возможно использовать без полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 мк. Если для инфузии используется р-р 0,9% натрия хлорида, необходимым считается применение полиэфирсульфонного фильтра с диаметром пор 0,22 мк. Р-р, подготовленный для проведения инфузии, нужно срочно использовать. При хранении его не замораживают и не встряхивают.
Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любые неиспользованные остатки нужно утилизировать.
Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать согласно локальным требованиям.
Срок годности восстановленного р-ра. Восстановленный р-р физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре 2–8
°C. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован срочно. Если лекарственное средство не используется срочно, флаконы с восстановленным р-ром могут храниться в течение 24 ч часов при температуре 2–8
°C при условии, что его приготовление происходило в контролируемых и валидированных условиях. После 24 ч хранения неиспользованный трастузумаб эмтансин следует утилизировать.
Срок годности готового (разведенного) р-ра для инфузий. Готовый (разведенный) р-р лекарства Кадсила в 0,9% (9 мг/мл) или 0,45% (4,5 мг/мл) р-ре натрия хлорида стабилен в течение 24 ч при температуре 2–8
°C при условии, что его приготовление происходило в контролируемых и валидированных условиях. Могут наблюдаться частицы при хранении в случае разведения в 0,9% р-ре натрия хлорида.

Противопоказания

повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ лекарства.

Побочные эффекты

клинические исследования. Безопасность применения лекарства Кадсила оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием более 880 пациентов с раком молочной железы, при этом:

  • наиболее частыми серьезными побочными реакциями были: гипертермия, тромбоцитопения, рвота, боль в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пульмонит;
  • наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) при употреблении трастузумаб эмтансина были: кровотечения (включая носовые кровотечения), повышение уровня трансаминаз, слабость, скелетно-мышечная боль, головная боль; большая часть — I или II степени тяжести;
  • наиболее частыми побочными реакциями III или IV степени тяжести (>2%) по критериям NCI-CTCAE были: тромбоцитопения, слабость, повышение уровня трансаминаз, анемия, гипокалиемия, скелетно-мышечная боль, нейтропения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке снижения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.
В отношении крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.
В отношении иммунной системы: очень часто — повышенная чувствительность к препарату.
Нарушение обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.
Психические нарушения: очень часто — бессонница.
В отношении нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; часто — дисгевзия, ухудшение памяти.
В отношении органа зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.
В отношении сердца: часто — дисфункция левого желудочка.
В отношении сосудов: очень часто — кровоизлияния; часто — АГ.
В отношении органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пульмонит.
В отношении пищеварительной системы: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен.
В отношении печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
В отношении кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.
В отношении скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.
Общие нарушения и реакции в месте введения лекарства: очень часто — слабость, лихорадка, астения, озноб; часто — периферические отеки; нечасто — экстравазация в месте инъекции.
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: очень часто — повышение уровня трансаминаз; часто — повышение уровня ЩФ в крови.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — инфузионные реакции.
Описание отдельных побочных реакций
Повышение уровня трансаминаз. В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила наблюдалось повышение уровня трансаминаз в плазме крови (I–IV степени) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Оно было, в основном, временным. Также наблюдалось кумулятивное влияние лекарства Кадсила на уровни трансаминаз с последующим восстановлением до исходного уровня после прекращения лечения. Такое повышение в ходе клинических исследований было зарегистрировано у 28% пациентов; повышение уровня АсАТ и АлАТ III или IV степени — у 4,1 и 2,8% больных соответственно и зачастую наблюдалось в начале циклов лечения (1–6). Зачастую события со стороны печени ≥III степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать препарат в той же или сниженной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC), Cmax в сыворотке крови, общей экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по модификации дозировки при повышении уровня трансаминаз см. в разделах Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Дисфункция левого желудочка. В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила о дисфункции левого желудочка сообщалось у 2% пациентов. Большая часть случаев снижения LVEF была бессимптомной, I или II степени тяжести. Снижение LVEF III или IV степени наблюдалось у 0,3% пациентов и зачастую возникало в начале циклов лечения (1–2). Предлогается дополнительный мониторинг этого показателя у больных с LVEF ≤45% (см. табл. 5).
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. на стадии клинических исследований об инфузионных реакциях сообщалось у 4,5% пациентов. О побочных реакциях III или IV степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в промежутке времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по коррекции дозировки при возникновении инфузионных реакций см. в разделах Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Реакции повышенной чувствительности. О реакции повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось у 2,6% пациентов. О побочных реакциях III или IV степени не сообщалось. В целом большая часть реакций повышенной чувствительности была легкой или средней степени тяжести и исчезала на фоне лечения. Рекомендации по коррекции дозировки при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Тромбоцитопения. В ходе проведения клинических исследований лекарства Кадсила тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, регистрировалась у 31,4% пациентов и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (1,4%). У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения I или II степени (≥50
000/мм3), при этом максимальное снижение уровня тромбоцитов наблюдалось на 8-й день и в целом повысилось до 0 или I степени (≥75
000/мм3) до момента введения следующей запланированной дозировки. В ходе клинических исследований частота случаев и степень тяжести тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы, частота тромбоцитопении (<50
000/мм3) составила 11,3% у больных, получавших лечение трастузумаб эмтансином. Частота появления геморрагических явлений (≥III степени тяжести) составляла 1,7% среди всех пациентов и 1% среди таковых монголоидной расы. В некоторых зарегистрированных случаях больные также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Рекомендации по модификации дозировки при тромбоцитопении см. в разделах Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Иммуногенность. Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, трастузумаб эмтансин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 836 пациентов из 6 клинических исследований были обследованы в разнообразные моменты времени относительно ответа на использование лекарства Кадсила в виде образования антитерапевтических антител. У 5,3% больных (44/836) была положительная реакция на антитела против лекарства Кадсила в одной или нескольких точках времени после введения дозировки лекарственного средства. Клиническое значение появления антител против трастузумаб эмтансина пока неизвестно.
Экстравазация. на стадии клинических исследований трастузумаб эмтансина наблюдались реакции, вторичные к экстравазации (эритема, болезненность, раздражение кожи, боль, отек в месте инфузии), которые были зачастую легкой степени тяжести. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 ч после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумаб эмтансином.
Отклонение лабораторных показателей от нормы. В табл. 6 приведена информация об отклонении лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977.
Таблица 6 Отклонение лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, принимавших участие в исследовании TDM4370g/BO21977

Параметры Трастузумаб эмтансин
Все степени, % Степень III, % Степень IV, %
Печеночные параметры
Повышение уровня билирубина 20 <1 0
Повышение уровня АсАТ 98 7 <1
Повышение уровня АлАТ 82 5 <1
Гематологические параметры
Уменьшение количества тромбоцитов 84 14 3
Снижение уровня гемоглобина 62 4 1
Уменьшение количества нейтрофилов 39 4 <1
Калий
Снижение уровня калия 34 3 <1

Особые указания

с целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название примененного лекарства (Кадсила) должно быть четко указано в медицинской документации пациента.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственное средство, которое было подготовлено и вводится, — Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не трастузумаб.
Токсическое действие на легкие. В ходе клинических исследований лекарства Кадсила были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, которые иногда приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летального исхода (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.
Предлогается окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила у пациентов, у которых установлен диагноз ИЗЛ или пневмонита.
У больных с одышкой в состоянии покоя из-за вызванных прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнений и сопутствующих заболеваний может наблюдаться увеличенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.
Гепатотоксичность. В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила наблюдалась гепатотоксичность, в основном в виде бессимптомного повышения концентраций плазменных трансаминаз (трансаминит степени I–IV) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Повышение уровней трансаминаз были, в основном, временными, с максимальным повышением на 8-й день после применения лекарства и с последующим восстановлением до степени I или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное действие лекарственного средства Кадсила на уровни трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АлАТ/АсАТ увеличивалось в следующих циклах).
В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до степени I или до нормальных уровней в течение 30 дней с момента приема последней дозировки лекарства Кадсила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У больных, получавших лечение трастузумаб эмтансином, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию (УРГ) печени, которые иногда имели летальные последствия из-за поражения печени, индуцированного применением лекарства. На полученные результаты, вероятно, влияли наличие сопутствующих заболеваний и/или одновременное использование лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.
Функцию печени нужно контролировать до начала терапии и каждый раз после применения дозировки лекарства Кадсила. У пациентов с начальным повышением уровня АлАТ (в частности в связи с метастазами в печень) может наблюдаться склонность к поражению печени с более высоким риском появления событий со стороны печени III–V степени или повышения уровня печеночных проб. Рекомендации по снижению доз лекарства или прекращению его применения в случае повышения уровней трансаминаз и общего билирубина в плазме крови указаны в разделе Использование.
У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила, в результате проведения биопсии печени были выявлены случаи УРГ. УРГ считается редким заболеванием печени, которое характеризуется распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы на мелкие узелки регенерации; УРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз УРГ возможно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития УРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, наблюдающихся при компьютерной томографии (КТ) печени, однако с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени. После установления диагноза УРГ лечение препаратом Кадсила нужно окончательно прекратить.
Не изучали использование лекарственного средства у пациентов с уровнями плазменных трансаминаз >2,5 × ВГН или общего билирубина >1,5 × ВГН до начала терапии. Лечение препаратом Кадсила больных с уровнями плазменных трансаминаз >3 × ВГН с сопутствующим уровнем общего билирубина >2 × ВГН нужно окончательно прекратить.
Дисфункция левого желудочка. Пациенты, получающие терапию препаратом Кадсила, входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У больных, получавших такое лечение, LVEF составляла <40%, следовательно, существует потенциальная вероятность симптоматической застойной сердечной недостаточности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Общими факторами риска появления кардиальных событий и событий, идентифицированных в ходе исследований терапии трастузумабом при адъювантном лечении рака молочной железы, считается возраст пациента старше 50 лет, низкий начальный уровень LVEF (<55%), низкий уровень LVEF до или после применения паклитаксела в адъювантном режиме, предварительное или одновременное использование антигипертензивных лекарственных средств, предшествовавшая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (>25 кг/м2).
До начала терапии и через регулярные промежутки времени (в частности 1 раз в 3 мес) на стадии терапии препаратом Кадсила нужно проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). В ходе клинических исследований пациенты имели начальную LVEF ≥50%. Из клинических исследований исключали больных с анамнезом застойной сердечной недостаточности, серьезной кардиальной аритмией, которая требует лечения, анамнезом инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 мес рандомизации, или имеющейся одышкой в состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественного новообразования. При дисфункции левого желудочка введение лекарства следует отсрочить или лечение прекратить (см. Использование).
Инфузионные реакции. Не изучали использование лекарства Кадсила у пациентов, у которых терапия трастузумабом была окончательно прекращена в связи с возникновением инфузионных реакций; лечение препаратом Кадсила не предлогается таким больным. Состояние пациентов нужно тщательно контролировать на предмет инфузионных реакций, особенно на стадии первой инфузии. При проведении клинических исследований применения лекарства Кадсила были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В целом эти симптомы и признаки не были тяжелыми (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У большинства пациентов такие реакции проходили в промежутке времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует приостановить. Решение о повторной терапии должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила нужно окончательно прекратить в случае появления угрожающих жизни инфузионных реакций (см. Использование).
Реакции повышенной чувствительности. Не изучали лечение трастузумаб эмтансином пациентов, у которых терапия трастузумабом была окончательно прекращена в связи с реакциями гиперчувствительности; назначение трастузумаб эмтансина не предлогается таким больным.
Состояние пациентов нужно тщательно контролировать относительно реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. При проведении клинических исследований применения лекарства Кадсила наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при следующих инфузиях) лечение трастузумаб эмтансином нужно окончательно прекратить.
Тромбоцитопения. В ходе проведения клинических исследований лекарства Кадсила часто регистрировали тромбоцитопению, или уменьшенное количество тромбоцитов, которая была частой побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). на стадии клинических исследований частота случаев и степень тяжести тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Наблюдались случаи кровотечения с летальным исходом. В ходе проведения клинических исследований лекарства Кадсила были зарегистрированы случаи геморрагических явлений тяжелой степени, включая кровоизлияния в ЦНС; эти явления возникали независимо от этнической принадлежности. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию.
Предлогается контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозировки лекарства Кадсила. Пациентов с тромбоцитопенией (≤100
000/мм3) и получающих антикоагулянтную терапию (в частности варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин) следует тщательно наблюдать на стадии терапии трастузумаб эмтансином. Не изучали использование лекарства Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100
000/мм3 до начала терапии. В случае снижения количества тромбоцитов до степени III или выше (<50
000/мм3) препарат Кадсила использовать не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени I (≥75
000/мм3) (см. Использование).
Нейротоксичность. В ходе проведения клинических исследований лекарства Кадсила были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом степени I, которые были представлены в основном сенсорной нейропатией. Пациенты с начальной периферической нейропатией ≥III степени были исключены из клинических исследований. следует временно прекратить лечение препаратом Кадсила больных, у которых наблюдается периферическая нейропатия степени III или IV, до исчезновения симптомов или до улучшения результатов до степени ≤II. Состояние пациентов нужно клинически контролировать на постоянной основе в отношении появления признаков/симптомов нейротоксичности.
Содержание натрия в вспомогательных веществах. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то имеется считается таковым, который не содержит натрия.
Использование на стадии беременности или кормления грудью
Контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции на стадии терапии препаратом Кадсила и по меньшей мере в течение 6 мес после окончания терапии. Мужчинам-пациентам и их партнершам также следует использовать эффективные методы контрацепции.
Беременность. Нет данных относительно применения лекарства Кадсила у беременных. При назначении лекарственного средства беременной трастузумаб, компонент лекарства Кадсила, может негативно влиять на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения лекарства случаи олигогидрамниона (некоторые связаны с летальной легочной гипоплазией) были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследования применения у животных близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидов, что и DM1, дают основания предположить, что DM1, — ингибирующий микротрубочки цитотоксический компонент лекарства Кадсила, очевидно, имеет тератогенный и потенциально эмбриотоксический эффекты.
Использование лекарства Кадсила у беременных не предлогается. Женщин следует предупредить о возможности вредного влияния лекарства на плод. Женщины, которые забеременели, должны срочно обратиться к врачу. Предлогается проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом Кадсила.
Кормление грудью. Остается неизвестным, проникает ли Кадсила в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко и из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения препаратом Кадсила. Они могут возобновить его через 6 мес после завершения терапии.
Фертильность. Исследования репродуктивной токсичности и исследования отдаленной токсичности не проводились для трастузумаб эмтансина.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Трастузумаб эмтансин не имеет никакого или имеет незначительное действие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Действие таких известных побочных реакций, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с иными механизмами.

Взаимодействия

никаких официальных исследований взаимодействия лекарства Кадсила с иными лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансина, метаболизируется с участием CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 3A5. следует соблюдать осторожность при одновременном использовании лекарства Кадсила с мощными ингибиторами CYP 3A4 (в частности кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной способностью увеличения экспозиции DM1 и токсичности. С учетом этого следует рассмотреть использование альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего влияния на CYP 3A4. Если запрещено избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP 3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумаб эмтансином до тех пор, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP 3A4 кровяного русла (где-то 3 Т½ ингибиторов). В случае назначения одновременного применения мощного ингибитора CYP 3A4 и терапии трастузумаб эмтансином, состояние пациентов нужно тщательно мониторировать на предмет побочных реакций.
Несовместимость. Не следует применять р-р глюкозы (5%), поскольку он приводит к агрегации белка.
Трастузумаб эмтансин не следует смешивать или разводить с иными лекарствами, за исключением указанных в разделе Использование.

Передозировка

антидот трастузумаб эмтансина неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки лекарства следует тщательно контролировать в отношении симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большая часть случаев передозировки, о которых сообщалось при лечении трастузумаб эмтансином, была связана с тромбоцитопенией; также сообщалось об 1 летальном случае, когда больной неправильно принял препарат в дозе 6 мг/кг и умер приблизительно через 3 нед после передозировки; причинная связь между смертью и применением лекарства Кадсила не установлена.

Условия хранения

при температуре 2–8
°C. Восстановленный р-р и р-р для инфузий не замораживать.