КАДУЕТ, Pfizer Inc. инструкция по применению и характеристика

Название препарата: КАДУЕТ, Pfizer Inc.

Фармакологические свойства

фармакодинамика
Кадует 5/10 и Кадует 10/10 имеют двойной механизм действия; воздействие амлодипина как дигидропиридинового антагониста кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных кальциевых каналов) и для подавления аторвастатином ГМГ-КоА-редуктазы. Амлодипиновый компонент Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 угнетает трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и мышц сердца. Аторвастатиновый компонент считается мощным селективным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, который конвертирует 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А в мевалонат — предшественник стеролов, в том числе и ХС.
Для Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 не наблюдалось модификации влияния амлодипина на систолическое АД по сравнению с монотерапией амлодипином.
Аналогично для Кадуета 5/10 и и Кадуета 10/10 не наблюдалось модификации влияния аторвастатина на ХС ЛПНП по сравнению с монотерапией аторвастатином.
Англо-скандинавское обследование результатов заболеваний сердца (ASCOT) — рандомизированное, с 2×2-факторным дизайном исследования для сравнения двух гипотензивных режимов всего у 19 257 пациентов (группа снижения АД — ASCOT-BPLA) и для исследования влияния добавления 10 мг аторвастатина по сравнению с плацебо у 10 305 пациентов (группа снижения липидов — ASCOT-LLA) при летальных и нелетальных коронарных приступах.
Воздействие аторвастатина на летальные и нелетальные коронарные приступы оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ASCOT-LLA) у 10 305 гипертензивных пациентов в возрасте 40–79 лет без предшествующего инфаркта миокарда или терапии стенокардии и с уровнями общего ХС ≤6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты имели по меньшей мере 3 из следующих изначально определенных факторов сердечно-сосудистого риска: мужской пол, возраст (≥55 лет), курение, диабет, ранняя ИБС в анамнезе ближайших родственников, общий ХС ЛПВП ≥6, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предыдущее цереброваскулярное нарушение, специфические аномалии ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.
Пациентов лечили с применением гипотензивных режимов на основе амлодипина (5–10 мг) или атенолола (50–100 мг). Для достижения в дальнейшем запланированного АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов без диабета, <130/80 мм рт. ст. — у пациентов с диабетом) в амлодипиновой группе возможно было добавлять периндоприл (4–8 мг), а в группе атенолола — бендрофлуметиазид калия (1,25–2,5 мг). Терапией третьей линии в обеих группах был доксазозин GITS (4–8 мг). Группа аторвастатина состояла из 5168 пациентов (2584 человека получали амлодипин и 2584 — атенолол), а группа плацебо состояла из 5137 пациентов (2554 человека получали амлодипин и 2583 — атенолол).
Комбинация амлодипина с аторвастатином приводила к существенному снижению риска в композитной первичной конечной точке летальной ИБС и нелетального инфаркта миокарда на:

  • 53% (95% доверительный интервал (ДИ) 31–68%; p<0,0001) по сравнению с комбинацией амлодипин + плацебо;
  • 39% (95% ДИ 8–59%; p<0,016) по сравнению с комбинацией атенолол + аторвастатин.

АД существенно снижалось при обоих режимах лечения и существенно больше для режима на основе амлодипин + аторвастатин, чем для режима на основе атенолол + аторвастатин (соответственно –26,5/–15,6 мм рт. ст. против –24,7/–13,6 мм рт.
ст.). Для различий между этими двумя группами p=0,0036 (для систолического АД) и <0,0001 (для диастолического АД).
Обследование антигипертензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечных приступов (ALLHAT)
Для сравнения эффективности амлодипина или лизиноприла с эффективностью хлорталидона в роли терапии первой линии у пациентов с АГ от слабой до умеренной степени тяжести было проведено рандомизированное двойное слепое обследование под названием «Антигипертензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечных приступов» (ALLHAT).
Всего 33 357 пациентов с АГ в возрасте ≥55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Эти пациенты имели как минимум один дополнительный фактор риска ИБС, включая: предыдущий инфаркт миокарда или инсульт (менее чем за 6 мес до включения в обследование) или задокументировано другое атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51,5%), диабет II типа (36,1%), ХС ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофию левого желудочка, диагностированную методом электрокардиографии или методом эхокардиографии (20,9%), курение сигарет в настоящее время (21,9%).
Первичный конечной точкой была совокупность летальной ИБС или нелетального инфаркта миокарда. В группе амлодипина первичной конечной точки достигли 11,3% пациентов по сравнению с 11,5% в группе хлорталидона (ОР 0,98; 95% ДИ 0,90–1,07; p=0,65).
Среди вторичных конечных точек: показатель летальности по всем причинам составлял 17,3% в группе хлорталидона и 16,8% — в группе амлодипина (амлодипин по сравнению с хлорталидоном, ОР 0,96; 95% ДИ 0,89–1,02; p=0,20).
Частота сердечной недостаточности (компонент композитной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была существенно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% против 7,7%; ОР 1,38; 95% ДИ 1,25–1,52; p<0,001).
Обследование не показало преимущества какого-либо лекарства относительно первичной конечной точки; апостериорный анализ результатов свидетельствовал о том, что амлодипин понижает количество летальных ИБС и нелетальных инфарктов миокарда главной конечной точки и летальность по всем причинам вторичной главной конечной точки в той же мере, что и хлорталидон.
В исследовании «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня ХС» (SPARCL) у 4731 пациента, который в предыдущие 6 мес перенес инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и не имел в анамнезе ИБС, было оценено воздействие 80 мг аторвастатина ежедневно или плацебо на инсульт. 60% пациентов были мужчинами в возрасте 21–92 лет (средний возраст — 63 года), на этапе включения имели средний уровень ЛПНП 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Средний уровень ХС ЛПНП был 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) в течение лечения аторвастатином и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) — в течение лечения плацебо. Медианное наблюдение — 4,9 года.
80 мг аторвастатина снижали риск первичной конечной точки смертельного или несмертельного инсульта на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,72–1,00; p=0,05 или ОР 0,84; 95% ДИ 0,71–0,99; p=0,03 после статистической поправки на факторы начального этапа) по сравнению с плацебо. Смертность по всем причинам составляла 9,1% (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9% (211/2366) — для плацебо.
В анализе post-hoc 80 мг аторвастатина снижали частоту появления ишемического приступа (218/2365; 9,2% против 274/2366; 11,6%; p=0,01) и повышали частоту геморрагического инсульта (55/2365; 2,3% против 33/2366; 1,4%; p=0,02) по сравнению с плацебо.
Риск появления геморрагического инсульта возрастал у пациентов, которые были включены в обследование с предшествующим геморрагическим инсультом (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ОР 4,06; 95% ДИ 0,84–19,57), а риск ишемического приступа для этих групп был сходным (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ОР 1,64; 95% ДИ 0,27–9,82).
Риск геморрагического инсульта возрастал у пациентов, которые были включены в обследование с предшествующим лакунарным инфарктом (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; ОР 4,99; 95% ДИ 1,71–14,61), также снижался риск ишемического приступа у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; ОР 0,76; 95% ДИ 0,57–1,02). Вероятно, риск инсульта возрастал у пациентов с предыдущим лакунарным инфарктом, получавших 80 мг/сут аторвастатина.
Смертность по всем причинам составляла 15,6% (7/45) для аторвастатина против 10,4% (5/48) в подгруппе пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом. Смертность по всем причинам составляла 10,9% (77/708) для аторвастатина против 9,1% (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с предшествующим лакунарным инфарктом.
Фармакокинетические свойства
Данные для Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10
После перорального приема наблюдались два четких пика плазменных концентраций. Первый, в пределах от 1 до 2 ч после приема, обусловлен аторвастатином; второй, между 6 и 12 ч после приема, обусловлен амлодипином. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина из Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 несущественно отличается от биодоступности амлодипина и аторвастатина при сочетанном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина.
На биодоступность амлодипина из Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 не влиял прием лекарства после еды. Хотя пища понижает скорость и степень всасывания аторвастатина из Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 где-то на 32 и 11% соответственно, по оценкам Cmax и AUC, аналогичные снижения плазменных концентраций после еды наблюдались для аторвастатина без снижения воздействия на ХС ЛПНП (см. ниже).
Данные для амлодипина
Всасывание. После перорального приема терапевтических доз только амлодипина, всасывание привело к появлению Cmax в пределах 6–12 ч после приема дозировки лекарства. По оценкам абсолютная биодоступность находилась в пределах от 64 до 80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг массы тела. Биодоступность амлодипина не изменяется при приеме пищи.
Распределение. Исследования амлодипина in vitro показали, что у пациентов с гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего лекарства связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (≈90%) конвертируется в неактивные метаболиты путем печеночного метаболизма.
Экскреция. Выведение амлодипина из плазмы крови считается двухфазным процессом с конечным T½ около 30–50 ч. Плазменные уровни стабильного состояния достигались после 7–8 дней непрерывного приема лекарства. С мочой выводилось 10% исходного амлодипина и 60% — его метаболитов.
Данные для аторвастатина
Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается, плазменные Cmax достигаются в пределах от 1 до 2 ч. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходный препарат) — где-то 12%, а системная биодоступность для угнетения ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность связана с пресистемным клиренсом в желудочно-кишечной слизистой оболочке и/или пресистемным печеночным метаболизмом. Хотя пища понижает скорость и степень всасывания где-то на 25 и 9% соответственно, по оценкам Cmax и AUC, снижение ХС ЛПНП одинаково, независимо от того, принимают ли аторвастатин с пищей или без нее. Плазменные концентрации аторвастатина ниже (где-то на 30% для Cmax и AUC) после вечернего приема лекарства по сравнению с утренним приемом. Но снижение ХС ЛПНП такое же, независимо от времени суток приема лекарства.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина — приблизительно 381 л. Более 95% аторвастатина связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Подавление in vitro ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно такому же угнетению аторвастатином. Где-то 70% ингибиторной активности относительно циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами.
Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Но этот препарат, очевидно, не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T½ аторвастатина из плазмы крови у людей составляет где-то 14 ч, а T½ ингибиторной активности для ГМГ-КоА-редуктазы — от 20 до 30 ч из-за вклада активных метаболитов. После приема аторвастатина с мочой выделяется <2% дозировки.
Данные по амлодипину и аторвастатину в специальных популяциях
Пациенты приклонного возраста. Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови подобно как у пациентов приклонного возраста, так и у более молодых людей. Клиренс амлодипина проявляет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и T½ у пациентов приклонного возраста. Рост AUC и T½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым для пациентов исследуемой возрастной группы.
Плазменные концентрации аторвастатина у здоровых лиц приклонного возраста (старше 65 лет) были выше (где-то на 40% для Cmax и 30% — для AUC), чем у людей молодого возраста. Клинические данные позволяют предположить большее снижение уровня ЛПНП в популяции людей приклонного возраста по сравнению с молодыми людьми при любой дозе аторвастатина.
Дети. Фармакокинетические данные популяции детского возраста отсутствуют.
Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (где-то на 20% выше для Cmax и на 10% ниже — для AUC). Эти различия не были клинически значимыми и не вели к существенным клиническим различиям в воздействии на липиды для мужчин и женщин.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут принимать обычную начальную дозу амлодипина.
В исследованиях с применением аторвастатина почечная недостаточность не влияла на плазменные концентрации аторвастатина или на снижение ХС ЛПНП, таким образом для пациентов с почечной дисфункцией нет необходимости корригировать дозу аторвастатина.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью снижен клиренс амлодипина, что приводит к росту AUC приблизительно на 40–60%. Печеночная дисфункция от умеренной до тяжелой не влияет на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, но экспозиция этого лекарства существенно возрастает. Плазменные концентрации аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) заметно повышаются (где-то 16-кратно для Cmax и 11-кратно — для AUC).

Состав и форма выпуска

?????? 5/10

табл. п/о, №
30

Амлодипина безилат 5 мг
Аторвастатин кальций 10 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, опадри II белый 85F28751, спирт поливиниловый частично гидролизированный, полиэтиленгликоль 3000, титана диоксид (Е171), тальк.


UA/5635/01/02 от 03.10.2011 до 03.10.2016

?????? 10/10

табл. п/о, №
30

Амлодипина безилат 10 мг
Аторвастатин кальций 10 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, опадри II голубой 85F10919, спирт поливиниловый частично гидролизированный, полиэтиленгликоль 3000, титана диоксид (Е171), тальк, индигокармин.


UA/5635/01/01 от 03.10.2011 до 03.10.2016

Показания

для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с АГ и тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска: с уровнем ХС от нормального до умеренно повышенного, без клинических проявлений ИБС, когда в соответствии с действующими указаниями по лечению является целесообразным комбинированное использование амлодипина и низкой дозировки аторвастатина.
В случае неэффективности диеты и других нефармакологических мероприятий.

Применение

Кадует 5/10 и Кадует 10/10 предназначены для перорального применения.
Обычная начальная дозировка составляет 5 мг/10 мг 1 раз в сутки.
Если больной нуждается в более эффективном контроле АД, возможно принимать 10 мг/10 мг 1 раз в сутки.
Препарат возможно принимать в любое время суток с пищей или без нее.
Кадует 5/10 и Кадует 10/10 возможно использовать как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, однако его запрещено использовать с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статином.
Нужно избегать комбинации Кадуета 5/10 с фибратами.
Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с нарушением почечной функции коррекции дозировки не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Кадует 5/10 и Кадует 10/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.
Люди приклонного возраста. Нет необходимости корригировать дозу для пациентов приклонного возраста.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к дигидропиридинам, действующим веществам — амлодипину и аторвастатину или любым другим вспомогательным веществам;
  • активные заболевания печени или постоянно увеличенный по неустановленным причинам уровень сывороточных трансаминаз, что в 3 раза превышает верхнюю границу нормы;
  • комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином;
  • тяжелая артериальная гипотензия;
  • шок (включая кардиогенный шок);
  • обструкция путей оттока из левого желудочка (в частности аортальный стеноз высокой степени);
  • гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
  • у больных с нестабильной стенокардией и в течение 8 дней после инфаркта миокарда.

Побочные эффекты

Кадует 5/10 и Кадует 10/10 были оценены по безопасности у 1092 пациентов, которых лечили от сопутствующих гипертензии и дислипидемии в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В клинических исследованиях с применением Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 не наблюдалось никаких нежелательных явлений, присущих данной комбинации. Нежелательные явления были ограничены теми, о которых сообщалось раньше для амлодипина и/или аторвастатина (ниже приведены соответствующие таблицы нежелательных явлений).
В контролируемых клинических исследованиях прекращение лечения вследствие нежелательных клинических явлений или вследствие аномальных результатов лабораторных исследований было нужно только для 5,1% пациентов, лечившихся амлодипином в комбинации с аторвастатином по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо.
Следующие нежелательные явления, приведенные согласно системно-органным классам и частоте MedDRA, проявляются отдельно для амлодипина и аторвастатина.
Очень часто: ≥1/10, часто: ≥1/100 и <1/10, нечасто: ≥1/1000 и <1/100, единичные: ≥1/10 000 и <1/1000, редко: <1/10 000, неизвестно (запрещено оценить по имеющимся данным).

Системно-органные классы по MedDRA Нежелательные эффекты Частота
Амлодипин Аторвастатин
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Лейкопения Редко
Тромбоцитопения Редко Единичные
Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции Редко Нечасто
Анафилаксия Редко
Нарушения обмена веществ, метаболизма Гипогликемия Нечасто
Гипергликемия Редко Часто
Увеличение массы тела Нечасто Нечасто
Уменьшение массы тела Нечасто
Анорексия Нечасто
Психические расстройства Бессонница Нечасто Нечасто
Изменения настроения (включая страх) Нечасто
Кошмарные сновидения Нечасто
Депрессия Нечасто Неизвестно
Спутанность сознания Единичные
Неврологические расстройства Сонливость Часто
Головокружение Часто Нечасто
Головная боль (особенно в начале лечения) Часто Часто
Тремор Нечасто
Гипестезия, парестезия Нечасто Нечасто
Гипертония Редко
Периферическая невропатия Редко Единичные
Амнезия Нечасто
Дисгевзия Нечасто Нечасто
Екстрапирамидный синдром Неизвестно
Гипертонус Редко
Нарушения со стороны органа зрения Ухудшение остроты зрения Нечасто
Расстройства зрения (включая диплопию) Нечасто Единичные
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата Звон в ушах Нечасто Нечасто
Потеря слуха Редко
Тинитус Нечасто
Кардиальные нарушения Ускоренное сердцебиение Нечасто
Синкопе Нечасто
Боль при стенокардии Единичные
Инфаркт миокарда Редко
Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) Редко
Пальпитация Нечасто
Сосудистые расстройства Гиперемия Часто
Артериальная гипотензия Нечасто
Васкулит Редко
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Диспноэ Нечасто
Ринит Нечасто
Кашель Редко
Назофарингит Неизвестно
Боль в горле Неизвестно
Носовое кровотечение Неизвестно
Интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочном лечении Неизвестно
В отношении пищеварительной системы Гипертрофический гингивит Редко
Боль в животе, тошнота Часто Часто
Рвота Нечасто Нечасто
Диспепсия Нечасто Часто
Нарушения функции кишечника (включая диарею и запор) Нечасто
Сухость во рту Нечасто
Изменения вкусовой чувствительности Нечасто
Диарея, запор, метеоризм Часто
Гастрит Редко
Панкреатит Редко Единичные
Гиперплазия десен Редко
Расстройства гепатобилиарной системы Гепатит Редко Нечасто
Холестаз Единичные
Печеночная недостаточность Редко
Желтуха Редко Неизвестно
Повышение уровня печеночных ферментов (что чаще всего ассоциировалось с холестазом) Редко
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки Отек Квинке Редко Редко
Мультиформная эритема Редко
Алопеция Нечасто Нечасто
Пурпура Нечасто
Изменения цвета кожи Нечасто
Зуд Нечасто Нечасто
Сыпь Нечасто Нечасто
Повышенное потоотделение Нечасто
Экзантема Нечасто
Буллезные высыпания Единичные
Крапивница Редко Нечасто
Ангионевротический отек Редко Единичные
Эксфолиативный дерматит Редко
Фоточувствительность Редко
Синдром Стивенса — Джонсона Редко Редко
Синдром Лайелла Редко
Зуд Нечасто
Токсический эпидермальный некролиз Нечасто
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Отек суставов (включая отек коленного сустава) Часто Часто
Артралгия, миалгия Нечасто Часто
Судороги мышц Нечасто Часто
Боль в пояснице Нечасто Часто
Мышечная усталость Нечасто
Миозит Единичные
Острый некроз скелетных мышц, миопатия Единичные
Тендинопатия, в единичных случаях — разрыв ахиллова сухожилия Редко
Экссудативная мультиформная эритема Нечасто
Рабдомиолиз Нечасто
Расстройства со стороны мочевыделительной системы Расстройства мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания Нечасто
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Импотенция Нечасто Нечасто
Гинекомастия Нечасто Редко
Общие расстройства Отек, периферический отек Часто Нечасто
Усталость Часто Нечасто
Боль в груди Нечасто Нечасто
Астения Нечасто Нечасто
Боль Нечасто
Недомогание Нечасто Нечасто
Лихорадка (повышение температуры тела) Нечасто Неизвестно
Исследования Увеличенный уровень печеночных ферментов АлАТ, АсАТ (большей частью ассоциированы с холестазом) Редко Часто
Повышенные уровни КФК Часто

Особые указания

воздействие на печень. Результаты печеночных тестов нужно определить перед началом лечения, периодически после лечения, а также у пациентов, у которых проявляются какие-либо признаки или симптомы и признаки, которые наводят на мысль о поражении печени. В случае повышенного уровня трансаминаз нужно вести их мониторинг до нормализации показателей.
Если поддерживается увеличенный уровень АлАТ или АсАТ в более чем 3 раза над верхней границей нормы (ВГН), лечение нужно прекратить.
Из-за наличия аторвастатинового компонента Кадует 5/10 и Кадует 10/10 нужно использовать с осторожностью у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем, с печеночной недостаточностью и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Воздействие на скелетные мышцы. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в единичных случаях могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенным уровнем КФК (>10-кратной ВГН), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в очень нечастых случаях могут быть летальными.
При отсутствии симптоматики у пациентов, которые лечатся статином, не предлогается регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами склонности к острому некрозу скелетных мышц и пациентов с мышечными симптомами перед началом любого лечения статинами, а также на стадии терапии статином предлогается мониторинг КФК (см. ниже).
Перед лечением
Пациентам со склонностями к острому некрозу скелетных мышц Кадует
5/10 и Кадует 10/10 нужно назначать с осторожностью. Перед началом лечения статином уровень КФК нужно измерять в следующих ситуациях:

  • у людей приклонного возраста (старше 70 лет);
  • при почечной недостаточности;
  • при гипотиреозе;
  • при наследственных мышечных расстройствах в личном или семейном анамнезе;
  • при мышечной токсичности, связанной с применением статинов или фибратов в анамнезе;
  • при злоупотреблении алкоголем.

В таких ситуациях нужно проанализировать риск по сравнению с возможным положительным эффектом и предлогается вести клинический мониторинг.
Если на начальном этапе уровень КФК существенно повышен (>5-кратной ВГН), начинать лечение запрещено.
Измерение КФК
Запрещено измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены (>5-кратной ВГН), их нужно систематически измерять через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если подтверждены уровни КФК, которые в 5 раз превышают ВГН на начальном этапе, начинать лечение запрещено.
на стадии терапии
Пациентов нужно попросить сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если они сопровождаются слабостью или повышением температуры тела.
Если такие симптомы и признаки появляются на стадии терапии, нужно определить уровень КФК. Если окажется, что он существенно повышен (>5-кратной ВГН), терапию нужно прекратить.
Если мышечные симптомы и признаки тяжелые и вызывают повседневные неудобства, нужно рассмотреть прекращение лечения, даже если повышенные уровни КФК не превышают 5-кратной ВГН.
Если симптомы и признаки исчезли и уровень КФК нормализовался, возможно рассмотреть возможность повторного применения Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 при тщательном мониторинге.
Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.
Использование на стадии беременности и кормления грудью
Кадует 5/10 и Кадует 10/10 противопоказан на стадии беременности и кормления грудью.
Беременность
Женщинам репродуктивного возраста следует принимать соответствующие контрацептивные средства.
ХС и его производные очень важны для развития плода, поэтому на стадии беременности потенциальный риск угнетения ГМГ-КоА-редуктазы преобладает над пользой, ожидаемой от лечения статином.
При определении беременности на стадии терапии использование Кадуета
5/10 и Кадуета 10/10 нужно прекратить.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко, но, поскольку аторвастатиновый компонент Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 все же попадает в него, Кадует
5/10 и Кадует 10/10 противопоказаны на стадии кормления грудью.
Дети
Безопасность и эффективность Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 для детей и подростков не установлены, поэтому не предлогается использовать Кадует 5/10 и Кадует 10/10 в этих популяциях.
Фармакокинетические данные для популяции детского возраста отсутствуют.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами
Не проведено ни одного исследования для выяснения влияния Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными автоматизированными системами. Но на основании фармакологических свойств амлодипинового компонента Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 при управлении транспортными средствами или при работе с иными автоматизированными системами нужно учитывать возможность появления головокружения.

Взаимодействия

сопутствующее медикаментозное лечение
Не предлогается комбинация Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 с дантроленом (инфузия), гемфиброзилом и иными фибратами.
Как и для других лекарственных препаратов класса статинов, риск появления острого некроза мышц и миопатии возрастает при сочетанном приеме Кадуета
5/10, Кадуета 10/10 и некоторых лекарственных средств, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких как иммуносупрессоры, в частности циклоспорин; макролидные антибиотики, в частности эритромицин; кларитромицин; азольные противогрибковые средства, в частности итраконазол, кетоконазол, нефазодон; липидомодифицирующие дозировки ниацина; гемфиброзил, другие производные фиброевой кислоты или ингибиторы протеазы ВИЧ.
Не предлогается комбинация аторвастатина и фузидовой кислоты. При лечении фузидовой кислотой, вероятно, будет целесообразно временно приостановить использование аторвастатина.
Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня ХС (SPARCL)
При post-hoc анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или ТИА, частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, которые первоначально получали 80 мг аторвастатина, по сравнению с плацебо. Увеличенный риск отмечен, в частности у больных с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом на время включения в обследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношение риска и пользы 80 мг аторвастатина неизвестно, поэтому перед началом лечения нужно тщательно проанализировать потенциальный риск появления геморрагического инсульта.
Интерстициальное заболевание легких
Для некоторых статинов сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры тела). При наличии подозрения о том, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами нужно прекратить.
Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом
Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, включавшего использование 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина у здоровых лиц, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не изменяется, если эти препараты принимают сочетанно. Не продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина возрастала на 18% (ДИ 90% 109–127).
Исследования лекарственного взаимодействия Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 с иными лекарствами не проводились, хотя проведены исследования по отдельно взятым амлодипиновым и аторвастатиновым компонентам, как описано ниже.
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Нежелательная комбинация
Дантролен (инфузия): у животных, при в/в введении верапамила и дантролена неизменно наблюдалась летальная фибрилляция желудочков.
Экстраполируя результаты, нужно избегать комбинации амлодипина и дантролена.
Комбинации, требующие осторожности
Баклофен: усиливает гипотензивное воздействие. Нужно вести мониторинг АД и корригировать при необходимости дозу гипотензивного лекарства.
Индукторы CYP 3A4 (противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин): риск снижения уровня блокаторов кальциевых каналов в плазме крови вследствие усиления этими индукторами печеночного метаболизма. Нужно вести клинический мониторинг. При необходимости на стадии терапии такими индукторами CYP 3A4 и после прекращения их приема требуется коррекция дозировки амлодипина.
Комбинация, которую следует учитывать
Альфа-1-блокаторы в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия. Риск развития тяжелой ортостатической гипотензии.
Амифостин: усиление гипотензивного действия вследствие добавления нежелательного эффекта.
Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: гипотензивное воздействие и риск усиления ортостатической гипотензии (аддитивный результат).
Бета-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): риск развития артериальной гипотензии и сердечной недостаточности у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью (отрицательный инотропный результат дигидропиридинов in vitro изменяется в зависимости от препаратов, которые могут усилить негативный инотропный результат бета-блокаторов). Лечение при наличии бета-блокаторов может минимизировать действующую группу симпатических рефлексивных реакций в случае чрезмерной гемодинамической реперкуссии.
Кортикостероид, тетракозактид: ослабление гипотензивного действия (результат удержания воды и натрия кортикостероидов).
Другие гипотензивные препараты: одновременное использование амлодипина с другим гипотензивным препаратом (бета-блокатором, блокатором ангиотензина II, диуретиком, ингибитором АПФ) может усилить гипотензивное воздействие амлодипина. Нужно с осторожностью рассматривать лечение тринитратом, нитратами или иными вазодилататорами.
Сильденафил: одноразовая 100 мг дозировка сильденафила не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина у субъектов с идиопатической гипертензией. при употреблении комбинации амлодипина и сильденафила каждый препарат влиял на снижение АД независимо.
В исследованиях взаимодействия показано также, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияли на фармакокинетику амлодипина.
Взаимодействие, связанное с аторвастатином
Противопоказанные комбинации
Итраконазол, кетоконазол: увеличенный риск развития нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц (пониженный метаболизм аторвастатина).
Телитромицин: увеличенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц (пониженный метаболизм аторвастатина).
Нежелательная комбинация
Гемфиброзил и другие фибраты: увеличенный риск развития нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц.
Комбинации, требующие осторожности
Ингибиторы цитохрома P450 3A4: аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Взаимодействие вероятно, если аторвастатин принимают с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (в частности иммуносупрессорами, такими как циклоспорин, макролидными антибиотиками, в частности эритромицином и кларитромицином, нефазодоном, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы ВИЧ). Сочетанный прием может привести к повышению плазменных концентраций аторвастатина. Поэтому, если аторвастатин используется в сочетании с такими лекарственными средствами, нужно принимать специальные меры.
В случае, когда является необходимым сочетанный прием этих лекарственных средств одновременно с аторвастатином, требуется проанализировать соотношение пользы и риска этого сопутствующего лечения. Поэтому при приеме с вышеуказанными лекарствами нужно рассмотреть сниженные начальные и поддерживающие дозировки аторвастатина.
Ингибиторы транспортеров: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортеров, которые могут подавляться сопутствующими лекарственными лекарствами, такими как циклоспорин, что в результате увеличивет биодоступность аторвастатина. Сочетанный прием 10 мг аторвастатина и 5,2 мг/кг/сут циклоспорина ведет к увеличению в 7,7 раза экспозиции аторвастатина. В случае, когда одновременное использование аторвастатина и циклоспорина является необходимым, дозировка аторвастатина не должна превышать 10 мг.
Индукторы цитохрома P450 3A4: сочетанное использование аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (в частности эфавирензом, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, рифабутином или зверобоем) может привести к сменному снижению плазменных концентраций аторвастатина. Это снижение может достигать максимального значения 80% при употреблении рифампицина. Для обеспечения эффективности нужно вести мониторинг уровня ХС.
Ингибиторы протеазы: сочетанный прием аторвастатина и ингибиторов протеазы, известных ингибиторов цитохрома P450 3A4, был связан с повышенными плазменными концентрациями аторвастатина.
Варфарин: одновременный прием аторвастатина может усилить антикоагулянтный результат варфарина, что ведет к риску появления кровотечения. Пациентам нужно часто проводить мониторинг, поскольку может возникнуть необходимость в коррекции дозировки перорального антикоагулянта.
Фузидовая кислота: из постмаркетингового опыта работы с аторвастатином и фузидовой кислотой, которые принимали одновременно, сообщалось о связанных с мышцами явлениях, включая острый некроз скелетных мышц, как и для других статинов. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг и, вероятно, будет целесообразным временное прекращение лечения.
Ниацин: риск миопатии на стадии терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном приеме липидомодифицирующих доз ниацина повышается и в единичных случаях результатом становится острый некроз скелетных мышц с почечной дисфункцией, вторичной по отношению к миоглобинурии. Поэтому нужно всесторонне оценить соотношение пользы и риска сопутствующего лечения.
Комбинации, которые следует учитывать
Антацид: сочетанное использование аторвастатина с пероральной суспензией антацида (гидроксиды алюминия и магния) уменьшает плазменные концентрации аторвастатина и его активного метаболита где-то на 35%. Но снижение ХС ЛПНП не изменялось.
Грейпфрутовый сок: повышение плазменной концентрации гиполипидемических препаратов с риском наступления побочных эффектов, таких как мышечные явления.
Пероральные контрацептивы: сочетанное использование аторвастатина с пероральным контрацептивом обусловливает рост плазменной концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола. При выборе доз пероральных контрацептивов нужно рассмотреть эти повышенные концентрации.
Колестипол: при сочетанном приеме колестипола с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина и его активного метаболита была ниже (где-то на 25%). Но липидный результат был сильнее тогда, когда аторвастатин и колестипол принимали сочетанно, чем когда их принимали отдельно.
Другие взаимодействия
Дилтиазем HCl: сочетанное использование 40 мг аторвастатина с 240 мг дилтиазема приводит к 51% росту экспозиции аторвастатина.

Феназон

сочетанный прием многократных доз аторвастатина и феназона обусловил незначительное или незаметное воздействие на клиренс феназона.
Не наблюдалось никакого взаимодействия с НПВП, антибиотиками, гипогликемическими средствами, циметидином и дигоксином.

Передозировка

информация о передозировке Кадуета 5/10 и Кадуета
10/10 у людей отсутствует.
Для амлодипина опыт преднамеренной передозировки у людей ограничен. Значительная передозировка может привести к чрезмерной вазодилатации с последующей заметной и, возможно, длительной системной гипотензией. Любая гипотензия, обусловленная передозировкой амлодипина, требует мониторинга в отделении интенсивной кардиологической терапии. Для восстановления сосудистого тонуса и АД возможно использовать вазоконстриктор. Амлодипин не подвергается диализу.
Специфическое лечение при передозировке аторвастатином отсутствует. В случае передозировки у пациента следует проводить симптоматическое лечение и при необходимости — поддерживающие мероприятия. Требуется мониторинг функции печени и уровня КФК. Из-за значительного связывания лекарства с белками плазмы крови не ожидается, что гемодиализ значительно улучшит клиренс аторвастатина.

Условия хранения

в недоступном для детей месте. При температуре не выше 30 °C.