Кадуэт (Caduet) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Кадуэт (Caduet)

Форма выпуска, состав и пачка


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, на одной стороне нанесено «Pfizer», на другой — «CDT» и «051». 1 таб. амлодипина безилат 6.94 мг, что соответствует содержанию амлодипина 5 мг аторвастатин кальция 10.85 мг, что соответствует содержанию аторвастатина 10 мг. Вспомогательные вещества: кальция карбонат, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80 (твин 80), гипролоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Опадрай II белый 85F28751 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол (ПЭГ) 3000, тальк).


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, овальные, на одной стороне нанесено «Pfizer», на другой — «CDT» и «101». 1 таб. амлодипина безилат 13.87 мг, что соответствует содержанию амлодипина 10 мг аторвастатин кальция 10.85 мг, что соответствует содержанию аторвастатина 10 мг. Вспомогательные вещества: кальция карбонат, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80 (твин 80), гипролоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Опадрай II голубой 85F10919 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол (ПЭГ) 3000, тальк, лак алюминиевый индигокармина).


Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный и антиангинальный продукт с гиполипидемической активностью.


Фармакологическое действие


Комбинированный продукт, применяемый для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии). Механизм действия продукта обусловлен действием входящих в его состав компонентов: амлодилин — производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов, а аторвастатин — гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.


Амлодипин ингибирует ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты. Аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту — предшественник стероидов, включая холестерин (Хс). Клинические исследования у больных с артериальной гипертензией и дислипидемией В исследовании RESPOND у 1600 больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии Кадуэт сравнивали с монотерапией амлодипином и монотерапией аторвастатином или плацебо.


Помимо артериальной гипертензии и дислипидемии 15% больных страдали сахарным диабетом, 22% курильщиков, а у 14% имелся отягощенный наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям. Через 8 недель терапия комбинированным продуктом во всех 8 дозах привела к статистически значимому и дозозависимому снижению систолического и диастолического АД и уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) по сравнению с плацебо.


По влиянию на систолическое АД и диастолическое АД или уровень Хс-ЛПНП продукт Кадуэт существенно не отличался от монотерапии амлодипином и аторвастатином. В исследовании GEMINI 1220 больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии получали амлодипин/аторвастатин на протяжении 14 недель. Включались пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (получавшие и не получавшие гипотензивные средства; пациенты могли продолжить прием других гипотензивных продуктов, помимо блокаторов медленных кальциевых каналов, на протяжении 14-недельного периода титрования дозы) и нормальным или повышенным уровнем Хс-ЛПНП. У всех больных были повышены АД или уровень Хс-ЛПНП, а у 62% — оба показателя.


Лечение продуктом Кадуэт привело к снижению систолического и диастолического АД примерно на 17.1 и 9.6 мм рт. ст. соответственно и уровня Хс-ЛПНП примерно на 32.7%. Контроля АД и уровня Хс-ЛПНП удалось добиться у 58% больных (критериями контроля АД и Хс-ЛПНП считали менее 140/90 мм рт. ст. и менее 160 мг/дл у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии; менее 140/90 мм рт. ст. и менее 130 мг/дл у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии и еще одним сердечно-сосудистым фактором риска, но без ИБС или сахарного диабета; менее 130/85 мм рт. ст. и менее 100 мг/дл у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии, также ИБС, сахарного диабета и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом).


Было показано, что снижения АД и уровня Хс-ЛПНП удалось добиться у 65% больных, которые получали Кадуэт на начальном этапе терапии с целью лечения артериальной гипертензии и дислипидемии, и 55-64% больных, которым был добавлен амлодипин с целью коррекции АД (55% больных, получавших другие гиполипидемические средства помимо аторвастатина, 58% больных, получавших аторвастатин до исследования, и 64% больных, которые не принимали гиполипидемические продукты).


Фармакодинамика амлодипина Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин сокращает ишемию следующими двумя путями:




  1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает ОПСС, т.е. постнагрузку сердца. Так как частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде.


  2. Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.

У больных с артериальной гипертензией прием амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.


У больных со стенокардией применение амлодипина 1 раз/сут увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии и количество употребления таблеток нитроглицерина. Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может использоваться у больных с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.


Применение у больных с ИБС Эффекты амлодипина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, прогрессирование коронарного атеросклероза и течение атеросклероза сонных артерий изучались в исследовании PREVENT. В этом исследовании на протяжении 3-х лет наблюдали больных с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом.


У больных, получавших амлодипин, было отмечено значительное снижение (на 31%) суммарной частоты сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта, перкутанной транслюминальной коронарной ангиопластики (ПТКА), аорто-коронарного шунтирования, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности.


Кроме того, было отмечено, что амлодипин предупреждал прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий. В исследовании CAMELOT изучалась эффективность амлодипина в профилактике неблагоприятных исходов у больных с ИБС, примерно половина которых, получала амлодипин в дозах 5-10 мг, а остальные пациенты — плацебо в сочетании со стандартной терапией. Длительность терапии составила 2 года. Терапия амлодипином сопровождалась снижением сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, фатального и нефатального инсульта или транзиторных ишемических атак и других серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 31%, госпитализаций по поводу стенокардии на 42%.


Фармакодинамика аторвастатина Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту — предшественник стероидов, включая Хс. У больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает уровни общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное увеличение уровня холестерина Хс-ЛПВП. Аторвастатин снижает уровни Хс и липопротеидов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое увеличение активности ЛПНП рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП частиц.


Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими препаратами. Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляются синтез Хс и клиренс ЛПНП. Степень снижения уровня Хс-ЛПНП коррелирует с дозой продукта, в большей степени, чем с его системной концентрацией. Дозу подбирают с учетом ответа на лечение.


В клиническом исследовании, в котором изучалась дозозависимость эффекта, аторвастатин в дозах 10-80 мг снижал уровень общего Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 41-61%), апо-В (на 34-50%) и ТГ (на 14-33%). Эти результаты были сходными у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.


У больных с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровни общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ и Хс-ЛПнеВП и повышает уровень Хс-ЛПВП. У больных с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижал уровень Хс липопротеидов промежуточной плотности.


У больных с гиперлипопротеинемией IIa и IIb типов по Фредериксону, принимавших участие в 24 контролируемых исследованиях, медиана повышения уровня Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) составила 5.1-8.7%. Изменения данного признака не зависели от дозы. При анализе этих больных выявили также дозозависимое снижение коэффициентов общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно. Эффективность аторвастатина в профилактике ишемических исходов и общей смертности изучалась в исследовании MIRACL. В него были включены пациенты с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q), которые получали стандартную терапию, включая диету, в сочетании с аторвастатином 80 мг/сут или плацебо на протяжении 16 недель (медиана).


Лечение аторвастатином привело к выраженному снижению риска ишемических исходов и летальности на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снизился на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и летальности не зависело от исходного уровня Хс-ЛПНП и было сопоставимым у больных с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, больных в возрасте моложе и старше 65 лет.


Профилактика риска развития сердечно-сосудистых заболеваний В Англо-Скандинавском исследовании сердечно-сосудистых исходов, липидснижающая ветвь (ASCOT-LLA), эффект аторвастатина на фатальные и нефатальные исходы ИБС (сердечно-сосудистая смертность, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) был оценен у больных в возрасте 40-80 лет без инфаркта миокарда в анамнезе и с исходным уровнем общего холестерина более 6.5 ммоль/л (251 мг/дп).


У всех больных также присутствовало, как минимум, 3 сердечно-сосудистых фактора риска: мужской пол, возраст старше 55 лет, курение, сахарный диабет, ИБС 1-го функционального класса в анамнезе, соотношение уровня общего холестерина к уровню Хс-ЛПВП более 6, болезнь периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, специфические изменения на ЭКГ, протеинурия и альбуминурия. В исследовании пациентам с артериальной гипертензией одновременно с назначаемой гипотензивной терапией (целевое АД менее 140/90 мм рт. ст. для всех больных у больных без сахарного диабета и менее 130/80 для больных с сахарным диабетом) назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут или плацебо.


В связи с тем, что по данным промежуточного анализа эффект терапии продукта существенно превышал эффект применения плацебо, было принято решение о досрочном прекращении исследования через 3.3 года вместо предполагаемых 5 лет. Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечалось, хотя наблюдалась положительная тенденция.


В объединенном исследовании аторвастатина при сахарном диабете (CARDS ) его влияние на фатальные и нефатальные исходы сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у больных в возрасте 40-75 лет с сахарным диабетом типа 2 без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с ЛПНП не более 4.14 ммоль/л (160 мг/дл) и ТГ не более 6.78 ммоль/л (600 мг/дл).


Все пациенты имели хотя бы один из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, курение, ретинопатия, микро- или макроальбуминурия. Пациенты получали аторвастатин 10 мг/сут или плацебо на протяжении примерно 3.9 лет. В связи с тем, что по данным промежуточного анализа эффект терапии продукта существенно превышал эффект применения плацебо, было принято решение о досрочном завершении исследования на 2 года раньше намеченного периода. Атеросклероз В исследовании обратного развития атеросклероза при агрессивной липидоснижающей терапии ( REVERSAL ) оценивали эффект аторвастатина (80 мг) и правастатина на коронарный атеросклероз при помощи внутрисосудистой ультразвуковой ангиографии (ВСУЗИ) у больных с ИБС. ВСУЗИ проводили в начале исследования и через 18 мес, по окончании исследования.


В группе аторвастатина среднее уменьшение общего объема атеромы (первичный критерий исследования) с начала исследования составило 0.4% (Р= 0.98). В группе аторвастатина уровень Хс-ЛПНП снизился примерно до 2.04±0.8 ммоль/л (78.9±30 мг/дл) по сравнению с начальным уровнем 3.89±0.7 ммоль/л (150±28 мг/дл), при всем этом отмечено снижение среднего уровня общего холестерина на 34.1%, ТГ — на 20%, апо-В — на 39.1%. увеличение уровня Хс-ЛПВП на 2.9%, также снижение уровня С-реактивного белка примерно на 36.4%.


Фармакокинетика


Всасывание


После приема внутрь комбинированного продукта Кадуэт зарегистрированы два отчетливых пика Cmax в плазме. Cmax аторвастатина достигалась через 1-2 ч, Cmax амлодипина — через 6-12 ч. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при употреблении продукта Кадуэт не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: Cmax амлодипина = 101%, AUC амлодипина = 100%, Cmax аторвастатина = 94%, AUC аторвастатина = 105%. После приема пищи биодоступность амлодипина не изменяется (Cmax = 105% и AUC = 101% по сравнению с показателями натощак).


Хотя одновременный прием пищи вызывала снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при употреблении продукта Кадуэт примерно на 32% и 11% соответственно (Сmах = 68% и AUC = 89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при употреблении одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения уровня Хс-ЛПНП. Амлодипин хорошо всасывается в последствии приема внутрь в терапевтических дозах, достигая Cmax в крови через 6-12 ч в последствии приема.


Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80%. Прием пищи не оказывает влияние на всасывание амлодипина. Аторвастатин быстро всасывается в последствии приема внутрь, Cmax достигается через 1-2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет в пределах 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — в пределах 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при «первом прохождении» через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак.


Несмотря на то, что в последствии приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем в последствии приема в утром, снижение Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают продукт.


Распределение


Vd амлодипина равен примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97.5% связывается с белками плазмы. Css в плазме крови достигается через 7-8 дней постоянного приема продукта. Средний Vd аторвастатина составляет в пределах 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме составляет в пределах 0.25. т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Метаболизм Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина.


Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что CYP3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.


Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором CYP3А4. Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом CYP3А4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов CYP3А4.


Выведение


T1/2 амлодипина из плазмы крови составляет в пределах 35-50 ч, что позволяет назначать продукт 1 раз/сут. 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов выводятся почками. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. T1/2 составляет в пределах 14 ч, при всем этом T1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря наличию активных метаболитов составляет в пределах 20-30 ч. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% дозы.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у больных с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью). Концентрации амлодипина в плазме не зависят от степени почечной недостаточности; амлодипин не выводится при диализе.


Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекции дозы у больных с нарушением функции почек не требуется. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax примерно на 20% выше, a AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния продукта на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.


Время, необходимое для достижения Cmax амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У людей пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T1/2 .


У больных различных возрастных групп с ХСН наблюдалось увеличение AUC и T1/2. Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пожилых и молодых людей одинаково хорошая. Концентрации аторвастатина в плазме крови у людей в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых больных молодого возраста; различий при оценке в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не выявлено.


Показания




  • артериальная гипертензия с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ИБС, необходимость в реваскуляризации, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака), с нормальным или умеренно повышенным уровнем Хс без клинически выраженной ИБС. Препарат применяется в случаях, когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и низкими дозами аторвастатина.

Возможно сочетание Кадуэта с другими антигипертензивными и/или антиангинальными препаратами. Кадуэт применяется в случаях, когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало — или неэффективными.


Режим дозирования


Препарат принимают вовнутрь по 1 таб. 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы подбирают индивидуально с учетом эффективности и переносимости обоих компонентов в лечении артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии. Кадуэт можно назначать пациентам, которые уже принимают один из компонентов продукта в монотерапии. Кадуэт используют в сочетании с немедикаментозными методами терапии, включая диету, физические нагрузки, снижение массы тела у больных с ожирением, отказ от курения. Начинать лечение следует с приема таблеток 5/10 мг (амлодипина/аторвастатина, соответственно).


У больных с артериальной гипертензией необходимо контролировать АД через 2-4 недели и, при надобности, возможен перевод на прием таблеток 10/10 мг (амлодипина/аторвастатина, соответственно).




  • При ИБС рекомендуемая доза амлодипина составляет 5-10 мг 1 раз/сут.


  • При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии доза аторвастатина для большинства больных — 10 мг 1 раз/сут; терапевтическое действие проявляется на протяжении 2 недель и обычно максимума достигает на протяжении 4 недель; при долгом лечении эффект сберегается. У больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.


  • При назначении продукта пожилым пациентам коррекции дозы не требуется.

Побочное действие


В клинических исследованиях безопасность амлодипина и аторвастатина изучалась у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии, при всем этом каких-или неожиданных нежелательных эффектов при комбинированной терапии не зарегистрировано. Нежелательные эффекты соответствовали выявленным ранее при лечении амлодипином и/или аторвастатином.


В целом переносимость комбинированной терапии была хорошей. Большинство нежелательных эффектов были легко или умеренно выраженными. В контролируемых клинических исследованиях из-за нежелательных эффектов или отклонений лабораторных показателей лечение амлодипином и аторвастатином было прекращено у 5.1% больных, а плацебо — у 4.0%. Амлодипин Далее под частотой побочных реакций понимается: частые (> 1%), нечастые (< 1%), редкие (< 0.1%), очень редкие (< 0.01%).




  • В отношении сердечно-сосудистой системы: часто — периферические отеки (лодыжек и стоп), сердцебиение; нечасто — чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, васкулит; не часто — развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень не часто — нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боли в грудной клетке, мигрень.


  • В отношении костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; не часто — миастения.


  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: ощущение жара и приливов крови к коже лица, высокая утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — недомогание, обморок, повышенное потоотделение, астения, гипестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога; не часто — судороги, апатия, ажитация; очень не часто — атаксия, амнезия.


  • В отношении пищеварительной системы: часто — боль в брюшной полости, тошнота; нечасто — рвота, изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость во рту, жажда; не часто — гиперплазия десен, увеличение аппетита; очень не часто — гастрит, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), увеличение активности печеночных трансаминаз, гепатит.


  • В отношении системы кроветворения: очень не часто — тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения. Метаболические нарушения: очень не часто — гипергликемия.


  • В отношении системы органов дыхания: нечасто — одышка, ринит; очень не часто — кашель.


  • В отношении мочевыделительной системы: нечасто- учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень не часто — дизурия, полиурия.


  • В отношении органа зрения: нечасто — нарушения зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюктивит, боль в глазах.


  • В отношении кожных покровов: нечасто — алопеция; не часто — дерматит; очень не часто — ксеродермия, нарушение пигментации кожи. Аллергические реакции: нечасто — кожный зуд, сыпь; очень не часто — ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница.

Другие: нечасто — звон в ушах, гинекомастия, увеличение/снижение массы тела, извращение вкуса, озноб, носовое кровотечение; очень не часто — паросмия, «холодный» пот. Аторвастатин Обычно хорошо переносится.


Побочные реакции, как правило, легкие и преходящие. Наиболее частые побочные реакции (≥1%):




  • В отношении ЦНС: бессонница, головная боль, астенический синдром.


  • В отношении пищеварительной системы: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм.


  • В отношении костно-мышечной системы: миалгия. Менее частые побочные реакции:


  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: недомогание, головокружение, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, гипестезия.


  • В отношении пищеварительной системы: рвота, анорексия, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.


  • В отношении костно-мышечной системы: боль в спине, судороги мышц, миозит, миопатия, артралгии, рабдомиолиз.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, кожная сыпь, анафилаксия, буллезная сыпь, многоморфная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона). Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, увеличение сывороточной креатинфосфокиназы.




  • В отношении системы кроветворения: тромбоцитопения.

Другие: импотенция, периферические отеки, увеличение массы тела, боль в груди, вторичная почечная недостаточность, алопеция, шум в ушах, утомление. Причинно-следственная связь с приемом продукта установлена не для всех перечисленных выше реакций. Не все перечисленные эффекты имели установленную причинную связь с терапией аторвастатином.


Противопоказания




  • активное болезнь печени или стойкое увеличение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии;


  • выраженная артериальная гипотензия;


  • беременность;


  • период лактации (грудное вскармливание);


  • применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;



  • детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);


  • высокая восприимчивость к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину или любому компоненту продукта.

С осторожностью следует использовать продукт у больных, злоупотребляющих алкоголем и/или с болезньм печени (в анамнезе).


Беременность и лактация


Кадуэт противопоказан при беременности, т.к. в состав продукта входит аторвастатин. Женщины репродуктивного возраста на стадии терапии должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, а пациентки проинформированы о возможном риске для плода.


Кадуэт противопоказан на стадии кормления грудью, т.к. в состав его входит аторвастатин. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных малышей, женщины, получающие продукт, должны прекратить кормление грудью. Безопасность применения амлодипина при беременности и на стадии кормления грудью не установлена.


Применение при нарушениях функции почек


У больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.


Особые указания


У больных, получавших аторвастатин, наблюдалась миалгия. Диагноз миопатии (боль или слабость в мышцах в сочетании с увеличением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) следует предполагать у больных с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным увеличением активности КФК. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особо если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.


Терапию продуктом Кадуэт следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими продуктами этого класса возрастает при одновременном использовании циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых продуктов. Многие из этих продуктов ингибируют метаболизм, опосредованный CYP3А4, и/или транспорт лекарственных средств.


Известно, что CYP3А4 — основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая аторвастатин в гиполипидемических дозах в сочетании с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми продуктами или никотиновой кислотой, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особо на протяжении первых месяцев лечения и на стадии повышения дозы любого продукта.


В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.


Прием Кадуэта может вызвать увеличение активности КФК. при употреблении аторвастатина, как и прочих веществ этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.


Терапию продуктом Кадуэт следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, оперативное вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Лечение амлодипином в адекватной дозе с целью контроля артериальной гипертензии может быть продолжено.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Хотя имеющиеся данные об амлодипине и аторвастатине свидетельствуют о том, что комбинированный продукт не должен ухудшать способность управления автомобилем и пользования техникой, следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и управлении механизмами (учитывая возможное развитие чрезмерного снижения АД, головокружения, обморока).


Передозировка


Сведений о передозировке продукта нет. Как амлодипин, так и аторвастатин активно связываются с белками плазмы крови, поэтому существенное увеличение клиренса комбинированного продукта при гемодиализе маловероятно. Симптомы передозировки амлодипина: чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии, и выраженное и стойкое снижение АД, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.


Симптомы передозировки аторвастатина не описаны. Лечение передозировки амлодипина: прием активированного угля сразу или на протяжении 2 ч в последствии приема амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания продукта. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и легких, возвышенного положения конечностей и контроль ОЦК и диуреза.


Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть полезным применение сосудосуживающего продукта, если нет противопоказаний к его назначению, для устранения в последствиидствий блокады кальциевых каналов — в/в введение глюконата кальция. Специфических средств для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере надобности.


Лекарственное взаимодействие


Показано, что фармакокинетика амлодипина 10 мг при комбинированной терапии аторвастатином 10 мг у здоровых добровольцев не меняется. Амлодипин не оказывал влияния на Cmax аторвастатина, но вызывал увеличение AUC на 18%. Использование продукта Кадуэт с другими лекарственными препаратами специально не изучалось, но проводились исследования каждого из компонентов в отдельности. Амлодипин.


Можно ожидать, что ингибиторы микросомального окисления будут повышать концентрацию амлодипина в плазме, усиливая риск побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени — уменьшать. При одновременном использовании амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется. Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.


В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при совместном использовании с НПВС, особо индометацином. Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при совместном использовании с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, вераламилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, также увеличение их гипотензивного действия при совместном использовании с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.


Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических продуктов, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).


При совместном использовании блокаторов медленных кальциевых каналов с продуктами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Амлодипин не оказывает влияние in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина. Алюминий/магнийсодержащие антациды при единоразовом приеме не оказывали существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Однократный прием сильденафила (в дозе 100 мг) у больных эссенциальной гипертензией не дает воздействия на параметры фармакокинетики амлодипина.


При одновременном использовании амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточные уровни и почечный клиренс дигоксина не изменяются. При единоразовом и повторном использовании в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этанола. Амлодипин не оказывает влияние на изменения протромбинового времени, вызванные варфарином. Амлодипин не вызывает значительных изменений фармакокинетики циклоспорина.


Влияние на результаты лабораторных тестов не известно. Аторвастатин Риск развития миопатии на стадии терапии другими продуктами этого класса повышается при одновременном использовании циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, противогрибковых продуктов, относящихся к азолам, и никотиновой кислоты. Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при всем этом не менялась. Аторвастатин не оказывает влияние на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими продуктами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.


При одновременном использовании колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого продукта в отдельности.


При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при употреблении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%.


Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.


При одновременном использовании аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют CYP3А4, наблюдалось увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.


При одновременном использовании аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме не менялась.


При одновременном использовании аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.


При одновременном использовании аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтастерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное увеличение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.


При одновременном использовании аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы CYP3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.


В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с антигипертензивными препаратами и эстрогенами, которые назначали с заместительной целью; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими продуктами не проводились.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 15° до 30°С. Период годности — 2 года.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Кадуэт (Caduet)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Кадуэт (Caduet)».