КАМПТО, Pfizer Inc. инструкция по применению и характеристика

Название препарата: КАМПТО, Pfizer Inc.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Иринотекан считается полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы І. Под влиянием карбоксилированной эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое считается более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим в сравнении с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I под влиянием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Установлено, что такой цитотоксический результат зависимый от времени и специфический для S-фазы клеточного цикла.
Иринотекан и SN-38 in vitro не распознаются в значительной степени Р-гликопротеином, или мультирезистентным белком, и оказывают цитотоксическое воздействие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo в отношении моделей опухолей у мышей (аденокарцинома проток поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также полезен против опухолей, экспрессирующих р-гликопротеин (винкристин- и доксорубицинрезистентная лейкемии Р388). Кроме противоопухолевой активности лекарства Кампто, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана считается подавление активности ацетилхолинэстеразы.
Данные клинических исследований
Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы
Комбинированная терапия с фолиниевой кислотой (ФК) и флуороурацилом (5-ФУ)
Обследование III фазы проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, раньше не получавших лечения этого заболевания. Терапия проходила по схемам применения исследуемого лекарства «1 раз в 2 нед» (см. Использование) или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 нед» на 1-й
день после введения лекарства Кампто в дозе 180 мг/м2 поверхности тела (1 раз в 2 нед) проводят инфузии ФК (200 мг/м2 в/в в течение 2 ч) и 5-ФУ (400 мг/м2 в/в болюсно, после чего еще 600 мг/м2 в течение 22 ч в/в в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводят в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю» в течение 6 нед после введения лекарства Кампто в дозе 80 мг/м2 проводят инфузии ФК (500 мг/м2 в/в в течение 2 ч) и 5-ФУ (2300 мг/м2 в течение 24 ч в/в в форме инфузии).
В исследовании комбинированной терапии с применением двух вышеописанных режимов лечения эффективность лекарства Кампто оценивали у 198 пациентов (табл. 1).
Таблица
1

Показатель Комбинированные режимы (n=198) 1 раз в неделю (n=50) 1 раз в 2 нед (n=148)
Кампто + 5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Кампто + 5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Кампто + 5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК
Частота ответа (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
р <0,001 0,045 0,005
Медиана до прогрессирования (мес) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
р <0,001 НЗ 0,001
Медиана длительности ответа (мес) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
р НЗ 0,043 NS
Медиана длительности ответа и стабилизации (мес) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
р <0,001 НЗ 0,003
Медиана неэффективности терапии (мес) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
р 0,0014 НЗ <0,001
Медиана выживаемости (мес) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
р p=0,028 НЗ p=0,041

НЗ: незначимо.
*Согласно анализу, проведенному в группе требований протокола.
при употреблении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4% у пациентов, получавших Кампто, и 25,6% — у пациентов, получавших только ФК/5-ФУ. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3 ) составляла 5,8% у пациентов, получавших Кампто, и 2,4% у пациентов, получавших только ФК/5-ФУ. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением лекарства Кампто была существенно больше, чем в группе лечения только ФК/5-ФУ (р=0,046).
Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения Кампто было стабильно продолжительнее. Постепенные изменения показателя глобального состояния здоровье/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением Кампто были слегка лучше (хотя и незначимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения Кампто в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.
В комбинированной терапии с бевацизумабом
Оценку применения бевацизумаба в комбинации с препаратом Кампто/ФК/5-ФУ как лечение первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы с активным контролем (обследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации лекарства Кампто/ФК/5-ФУ приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, было очевидна во всех изначально определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в табл. 2.
Таблица 2

Показатель 1-я группа Кампто/5-ФУ/ФК + плацебо 2-я группа Кампто/5-ФУ/ФК + бевацизумаба
Количество пациентов (n) 411 402
Общая выживаемость
Медиана (мес) 15,6 20,3
95% доверительный интервал (ДИ) 14,29–16,99 18,46–24,18
Соотношение рисковб 0,660
р 0,00004
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (мес) 6,2 10,6
Соотношение рисков 0,54
р <0,0001
Общая частота ответа
Частота (%) 34,8 44,8
95% ДИ 30,2—39,6 39,9—49,8
р 0,0036
Продолжительность ответа
Медиана (мес) 7,1 10,4
25–75 процентиль (мес) 4,7–11,8 6,7–15,0

а5 мг/кг массы тела через каждые 2 нед; бпо сравнению с контрольной группой.
В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом
Рандомизированное обследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, раньше не получавших лечения, проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с/без добавлением инфузий ФК/5-ФУ (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, лица с опухолями, которые характеризовались диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в табл. 3.
Таблица 3

Переменная/статистические данные Общее количество пациентов Группа пациентов с диким типом гена KRAS
Цетуксимаб
+ иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=599)
Иринотекан
+ 5-ФУ/ФК (n=559)
Цетуксимаб
+ иринотекан
+ 5-ФУ/ФК (n=172)
Иринотекан
+ 5-ФУ/ФК (n=176)
Частота объективного ответа (пациенты с полной или частичной ответом)
% (95% ДИ) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9)
р 0,0038 0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
Соотношение рисков (95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)
р 0,0479 0,0167

В комбинированной терапии с капецитабином
Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают использование капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 (в течение каждых 2
нед из 3-недельного курса) в комбинации с иринотеканом как терапия первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м2 в 1-й день) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м2 в 1-й день) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 нед. на стадии терапии первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 5,8 мес (95% ДИ 5,1–6,2 мес) для лечения капецитабином в роли монотерапии и 7,8 мес (95% ДИ 7,0–8,3 мес) — для XELIRI (р=0,0002).
Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования II фазы в (AIO KRK 0604) подтверждают способность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м2 (в течение каждых 2
нед из 3-недельного курса) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина, иринотекана (XELIRI) и бевацизумаба: капецитабин (800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 нед с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 30 мин в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 нед) и бевацизумаб (7,5 мг/кг массы тела в виде инфузии продолжительностью 30–90 мин в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 нед); в целом 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 нед с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3
нед) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 мин в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 нед). Выживаемость без прогрессирования через 6 мес в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).
Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы
Проведены клинические исследования ІІ/ІІІ фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 нед для лечения >980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность лекарства Кампто оценивали у 765 пациентов, которые на момент включения в обследование имели документально подтвержденое прогрессирование заболевания при употреблении 5-ФУ (табл. 4).
Таблица 4

Показатель III фаза
Кампто по сравнению с поддерживающим лечением Кампто по сравнению с 5-ФУ
Кампто
(n=183)
Поддерживающее лечение
(n=90)
р Кампто
(n=127)
5-ФУ
(n=129)
р
Выживаемось без прогрессирования через 6 мес (%) НП НП 33,5* 26,7 0,03
Выживаемость через 12
мес
(%)
36,2* 13,8 0,0001 44,8* 32,4 0,0351
Медиана выживаемости (мес) 9,2* 6,5 0,0001 10,8* 8,5 0,0351

НП: не применимы.
*Статистически значимая разница.
В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 нед, выживаемость без прогрессирования через 6 мес составила 30%, а медиана выживаемости — 9 мес. Медиана до прогрессирования составила 18 нед.
Также проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили препарат в дозе 125 мг/м2 в виде в/в инфузий продолжительностью 90 мин еженедельно в течение 4 нед с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 нед. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составила 17 нед, а медиана выживаемости — 10 мес. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м2, был подобен показателям, полученным в исследованиях схемы введения лекарства 1 раз в 3 нед. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 11 дней.
В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана
Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в двух клинических исследованиях. Всего комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, который экспрессировал рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно — пациенты, для которых цитотоксическоя терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальное состояние здоровья по Карновскому составило 60
баллов, однако у большинства пациентов — ≥80
баллов.
В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали использование комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).
В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).
Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в табл. 5.
Таблица 5

Исследования n Частота объективного ответа Частота контроля патологии Выживаемость без прогрессирования заболевания, мес Продолжительность общего выживания
n (%) 95% ДИ n (%) 95% ДИ Медиана 95% ДИ Медиана 95% ДИ
Цетуксимаб + иринотекан
EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 41 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6
IMCLCP02- 9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 29 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3
Цетуксимаб
EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля заболевания и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана считается более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не выявлено влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91; р=0,48).
Фармакокинетика/фармакодинамика
Выраженность основных проявлений токсичности, отмеченных при употреблении Кампто (в частности лейкопения и диарея), связана с уровнем экспозиции
(AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.
Пациенты со сниженной активностью UGT1A1
Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера
— Найяра) связывают с
пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера
— Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска появления гематологической токсичности (III и IV степени) после введения иринотекана в средних или высоких дозах (>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.
Пациентам, которые являются известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует использовать обычную начальную дозу иринотекана. Одновременно такие пациенты требуют контроля относительно проявлений гематологической токсичности. Для больных, у которых на стадии предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть способность снижения начальной дозировки иринотекана. Точный объем снижения начальной дозировки в этой группе пациентов не установлен. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как больной переносит лечение (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
На сегодняшний день недостаточно клинических данных для заключения о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.
Фармакокинетика
В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозе 100–750 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии, продемонстрировано, что профиль выведения иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс из плазмы крови составлял 15 л/ч/м2 , а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) равен 157 л/м2. Средний T½ в I фазе трехфазной модели равен 12 мин, во II фазе — 2,5 ч, а T½ равен 14,2 ч. Выведение SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность T½ этого соединения — 13,8 ч. В конце инфузии при введении рекомендуемой дозировки 350 мг/м2 средние значения Сmax в
плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл — для SN-38, а средние значения AUC составляли 34 мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 зачастую характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.
Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.
Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло ≈65% для иринотекана и ≈95% — для SN-38.
Обследование баланса массы и метаболизма с применением лекарства, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что >50% введенной в/в дозировки иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозировки — с калом (как правило с помощью желчи) и 22% — с мочой.
Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозировки:

  • гидролиз под влиянием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма как правило за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (<0,5% дозировки иринотекана). Полагают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;
  • окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производных аминопентановой кислоты и первичного амина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию лекарства в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное аминопентановой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимое цитотоксическое воздействие.
У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза, клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 иринотекана приводит к такой же экспозиции лекарства в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Состав и форма выпуска

конц. д/п инф. р-ра 100 мг фл. 5 мл, №
1

Иринотекан 20 мг/мл

Прочие ингредиенты: кислота молочная, d-сорбитол, натрия гидроксид, вода для инъекций.


UA/7573/01/01 от 29.12.2012 до 29.12.2017

Показания

лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

  • в комбинации с 5-ФУ и ФК пациентам, не получавшим предшествующей химиотерапии для лечения распространенного заболевания;
  • как монотерапия пациентам, у которых режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Кампто используют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста пациентам, раньше не получавшим лечение метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.
В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Кампто используют в роли терапии первой линии пациентам с метастатической карциномой толстой или прямой кишки.
В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Кампто используют в роли терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Применение

Кампто предназначен для лечения исключительно взрослых. Р-р для инфузий нужно вводить в периферическую или центральную вену.
Приготовление к в/в введению р-ра
Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, р-р лекарства Кампто следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения есть видимый преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.
Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество р-ра лекарства Кампто из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащим 0,9% р-р натрия хлорида или 5% р-р декстрозы. Тщательно перемешивают р-р, вручную вращая емкость.
Рекомендуемые дозировки лекарства
При монотерапии препарат Кампто зачастую прописывают 1 раз в 3 нед. Одновременно пациентам, которым требуется более тщательное наблюдение или находящимся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, возможно рассмотреть еженедельную схему применения лекарства (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Монотерапия (для пациентов, раньше получавших лечение). Рекомендованная дозировка Кампто составляет 350 мг/м2, введенная путем инфузии продолжительностью 30–90 мин через каждые 3 нед (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинированная терапия (для пациентов, раньше не получавших лечение): эффективность и безопасность применения лекарства Кампто в комбинации с
5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования (см. Фармакодинамика) — Кампто и 5-ФУ/ФК через каждые 2 нед. Рекомендуемая дозировка Кампто составляет 180
мг/м2, введенных путем инфузии продолжительностью 30–90 мин 1 раз в 2 нед с последующим введением путем инфузии ФК или 5-ФУ. Зачастую используют такую же дозу иринотекана, как и на стадии последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не раньше чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.
Коррекция дозировки
Кампто следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или I по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.
В начале следующего введения путем инфузии дозу Кампто и 5-ФУ, в случае применения, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, наблюдавшихся на стадии предыдущей инфузии.
Надлежит отложить начало лечения на 1–2 нед для исчезновения побочных реакций, связанных с лечением.
При развитии следующих побочных реакций дозу лекарства Кампто и/или 5-ФУ следует понизить на 15–20%:

  • гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));
  • негематологическая токсичность (III–IV степени).

Пациентам в возрасте старше 65 лет при употреблении иринотекана и капецитабина предлогается снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 2 раза в сутки.
Длительность лечения
Лечение препаратом Кампто следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.
Пациенты с нарушениями функции печени
Монотерапия
Пациентам с индексом общего состояния ≤2 начальную дозу лекарства Кампто нужно определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем >50% клиренс иринотекана снижается (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у таких пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

  • пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая дозировка Кампто составляет 350 мг/м2.
  • пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая дозировка лекарства Кампто составляет 200 мг/м2.
  • пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в >3 раза не следует использовать Кампто (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Информация по применению лекарства Кампто в комбинации с иными лекарствами пациентам с поражениями печени отсутствует.
Пациенты с нарушением функции почек
Использовать Кампто больным с нарушением функции почек не предлогается, поскольку исследования по применению лекарства такой категории пациентов не проводили (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Пациенты приклонного возраста
Специальных фармакокинетических исследований с участием лиц приклонного возраста не проводили. Одновременно пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких больных гораздо чаще отмечают снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Подобно другим противоопухолевым препаратам, Кампто следует готовить к применению и принимать с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток считается обязательным.
При попадании концентрата или р-ра для инфузии на кожу следует срочно смыть р-р и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистую оболочку — следует срочно смыть водой.
Утилизация
Все материалы, используемые для растворения и введения лекарства, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, которые применяются в отношении цитотоксических препаратов.

Противопоказания

хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов лекарства Кампто. Период кормления грудью. Уровень билирубина выше верхней границы нормы в >3 раза. Тяжелая недостаточность костного мозга. Состояние здоровья по индексу ВОЗ >2. Сопутствующее лечение зверобоем.

Побочные эффекты

описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об
аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном использовании иринотекана с цетуксимабом, соответствовали таким побочным реакциям, ожидавшимся при употреблении цетуксимаба (в частности угревая сыпь — 88%).
АГ ІІІ степени была основным существенным фактором риска, что сопровождалось добавлением бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при употреблении этой схемы несколько повышалась частота диареи и лейкопении III–IV степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсно иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.
При лечении пациентов комбинацией капецитабин и иринотекан побочные реакции на лекарственный препарат, описанные у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, которые характерны для монотерапии капецитабином, включали:
очень часто — побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия.
Часто — побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.
Часто — побочные реакции III–IV степеней тяжести: фебрильная нейтропения.
Полную информацию о побочных реакциях на капецитабин см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.
Побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:
часто — побочные реакции III и IV степени тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, АГ и ишемия/инфаркт миокарда.
О нижеперечисленных побочных реакциях, которые расценены как вероятно или вероятно связаны с применением лекарства Кампто, сообщалось для 765 пациентов, получавших препарат в роли монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг/м2, и для 145 пациентов, получавших Кампто в комбинации с 5-ФУ или ФК каждые 2 нед в рекомендованной дозе 180 мг/м2.
Нарушения со стороны ЖКТ
Отсроченная диарея
Диарея, возникающая через >24 ч после применения лекарства, считается проявлением токсичности, лимитирующим дозу Кампто.
Монотерапия: диарею тяжелой степени отмечали у 20% пациентов, придерживающихся рекомендаций по лечению при диарее. В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, диарею тяжелой степени отмечали у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения Кампто.
Комбинированная терапия: диарею тяжелой степени отмечали у 13,1% пациентов, придерживающихся рекомендаций по лечению при диарее. В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, диарею тяжелой степени отмечали у 3,9% пациентов.
Описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).
Тошнота и рвота
Монотерапия: тошноту и рвоту тяжелой степени отмечали у ≈10% пациентов, получавших противорвотные средства.
Комбинированная терапия: отмечали низкую частоту развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1 и 2,8% пациентов соответственно).
Обезвоживание
Описаны случаи обезвоживания, которые зачастую были связаны с диареей и/или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей и/или рвотой, имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и нарушения сердечной деятельности.
Другие расстройства со стороны ЖКТ
Случаи развития запоров, связанных с применением лекарства Кампто и/или лоперамида, отмечали со следующей частотой:

  • монотерапия: у <10% пациентов;
  • комбинированная терапия: у 3,4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о нечастых случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о нечастых случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.
В отношении системы крови
Нейтропения считается проявлением токсичности, лимитирующей дозу. Нейтропения имела обратимый и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
Монотерапия: нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов; при этом у 22,6% указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов <500 клеток/мм3). В течении циклов лечения, которые подвергались оценке, у 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм3, а у 7,6% — ниже уровня 500 клеток/мм3. Зачастую полное выздоровление наступало к 22-му дню. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось для 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались у ≈10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). У
≈5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальным последствиям. Для ≈58,7% пациентов сообщалось об анемии (у 8% уровень гемоглобина был <8 г/дл, а у 0,9% — <6,5 г/л). У 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 000 /мм3), у 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалось к ≤50 000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало до 22-го дня.
Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов <500 клеток/мм3). В течении циклов лечения, которые подвергались оценке, у 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм3, а у 2,7% — ниже уровня 500 клеток/мм3. Зачастую полное выздоровление наступало до 7–8-го дня. У 3,4% пациентов и в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались у ≈2% пациентов (0,5% циклов лечения); у ≈2,1% пациентов (0,5%
циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. У 97,2% пациентов сообщалось об анемии (у 2,1% уровень гемоглобина был <8 г/дл). Тромбоцитопения (<100 000 тромбоцитов /мм3) наблюдалась у 32,6% пациентов и в 21,8% циклов лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов <50 000/мм3) не наблюдалось.
В постмаркетинговый период применения получено сообщение об одном случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к
тромбоцитам.
Инфекции и инвазии
У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.
Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии
Острый холинергический синдром
Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов при монотерапии и у 1,4% пациентов — при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы и признаки, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, возникавшие на стадии инфузии или в течение 24 ч после инфузии лекарства Кампто. Эти симптомы и признаки исчезали после введения атропина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и у 6,2% пациентов — при комбинированной терапии. Четко установленной причинной взаимосвязи с применением лекарства Кампто не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии и у 6,2% пациентов — при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.
Нарушения со стороны сердца
Сообщалось о нечастых случаях развития АГ на стадии инфузии или после ее завершения.
Нарушения со стороны дыхательной системы
при употреблении иринотекана случаи развития интерстициального заболевания легких, которое выражается в виде образования инфильтратов в легких, отмечали нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.
Нарушения со стороны иммунной системы
Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о нечастых случаях анафилактических/анафилактоидных реакций.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы
Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезии.
Результаты лабораторных исследований
на стадии монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), ЩФ (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в плазме крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.
У 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в плазме крови (легкой или умеренной степени тяжести).
При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение уровней АлАТ (15% пациентов), АсАТ (11% пациентов), ЩФ (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в плазме крови. Такое повышение характеризовалось I или II степенью тяжести и имело временный характер. Временное повышение III степени наблюдалось, соответственно, у 0; 0; 0 и 1% пациентов. Случаев повышения IV степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и/или липазы.
Сообщалось о нечастых случаях гипокалиемии и гипонатриемии, которые в основном были связаны с диареей и рвотой.
Нарушения со стороны нервной системы
В постмаркетинговый период получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанных с применением лекарства Кампто.
Клинические исследования
Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозе 100–125 мг/м2 1 раз в неделю
Иринотекан оценивали в трех исследованиях с участием 304 пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки, которая прогрессировала или рецидивировала после курса лечения, основанного на использовании 5-ФУ. 5 (1,6%) летальных исходов были потенциально связаны с применением лекарственного средства. У этих 5 пациентов наблюдалась совокупность реакций (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечника, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация), которые являются известными эффектами иринотекана. У других 9 пациентов развилась нейтропеническая лихорадка (определяется как сочетание нейтропении IV степени по NCI и лихорадки ≥II степени). Пациенты выздоровели после проведения поддерживающей терапии.
81 (26,6%) больной был госпитализирован из-за развития реакций, расцененных как связанные с применением иринотекана. Основными причинами госпитализаций, обусловленных применением лекарства, были диарея (с тошнотой и/или рвотой или без), нейтропения/лейкопения (с диареей и/или лихорадкой или без), а также тошнота и/или рвота. В течение цикла лечения и в последующих циклах коррекция дозировки иринотекана осуществлялась с учетом индивидуальной переносимости терапии пациентами. Частыми основаниями для снижения дозировки были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 (4,3%) пациентов прекратили использование иринотекана из-за развития побочных реакций.
Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозе 300–350 мг/м2 1 раз в 3 нед
В двух исследованиях иринотекан получали 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, который прогрессировал после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3 (1%) летальных случая (инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея IV степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60% пациентов, получавших иринотекан, были хотя бы 1 раз госпитализированы вследствие появления серьезных побочных реакций, связанных или не связанных с применением иринотекана. Возникновение побочных реакций стало причиной прекращения применения иринотекана у 8% пациентов.
Перечень побочных реакций
Связанные, по мнению исследователей, с применением лекарственного лекарства побочные реакции (I–IV степени по NCI), которые зарегистрированы у >10% из 304 участников трех исследований применения лекарства 1 раз в неделю, приведены в табл. 6–9 по группам по системам органов и в порядке снижения частоты.
Таблица 6

Нарушения со стороны пищеварительного тракта Поздняя диарея, тошнота, рвота, ранняя диарея, спазмы/боль в животе, анорексия, стоматит
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Лейкопения, анемия, нейтропения
Системные нарушения и нарушения в месте введения лекарства Астения, лихорадка
Нарушения со стороны метаболизма и пищеварения Уменьшение массы тела, обезвоживание
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция
Нарушения со стороны сосудистой системы Тромбоэмболические заболевания*

*Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочной артерии, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушения со стороны сосудов.
Побочные реакции III или IV степени, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях по схемам дозирования 1 раз в неделю или в 1 раз в 3 нед (n=620), приведены ниже в табл. 7–9.
Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции III–IV степени (по NCI), наблюдавшиеся у >10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, — см. табл. 7.
Таблица 7

Нарушения со стороны ЖКТ Поздняя диарея, тошнота, спазмы/боль в животе
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Лейкопения, нейтропения
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция

Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции III–IV степени (по NCI), наблюдавшиеся у 1–10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, — см. табл. 8.
Таблица 8

Инфекции и инвазии Инфекции
Нарушения со стороны ЖКТ Рвота, ранняя диарея, запоры, анорексия, мукозит
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Анемия, тромбоцитопения
Системные расстройства и расстройства в месте введения лекарства Астения, лихорадка, боль
Нарушения метаболизма и пищеварения Обезвоживание, гиповолемия
Нарушения со стороны печени и
желчевыводящих путей
Билирубинемия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка
Лабораторные исследования Повышение уровня креатинина

Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции III–IV степени (по NCI), наблюдавшиеся у <1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, — см. табл. 9.
Таблица 9

Инфекции и инвазии Сепсис
Нарушения со стороны ЖКТ Нарушения со стороны прямой кишки, кандидоз пищеварительного тракта
Системные нарушения и нарушения в месте введения лекарства Озноб, недомогание
Нарушения метаболизма и пищеварения Уменьшение массы тела, гипокалиемия, гипомагнезиемия
Нарушения со стороны кожи и
подкожных тканей
Сыпь, проявления
Нарушения со стороны нервной системы Нарушение походки, спутанность сознания, головная боль
Нарушения со стороны сердца Артериальная гипотензия, обморок, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Инфекционные заболевания мочевыводящих путей
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Боль в молочных железах
Лабораторные исследования Повышение уровней ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазы

В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакциях, связанных с применением лекарства, однако такие реакции не удовлетворяют указанные выше критерии (реакции I–IV степени по NCI, отмечающиеся у >10% участников, или явления III–IV степени по NCI, связанные с применением лекарства). Такими реакциями считается ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенное потоотделение, гиперемия лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.
Пострегистрационные наблюдения
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
После применения иринотекана отмечали случаи развития ишемии миокарда, в основном у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, иными известными факторами риска развития заболеваний сердца и у лиц, раньше получавших цитотоксическую химиотерапию.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о нечастых случаях перфорации кишечного тракта.
Редко отмечали случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.
Гиповолемия
Отмечали редкие случаи нарушения функции почек и ОПН, зачастую у пациентов с инфекционными заболеваниями и/или уменьшением ОЦК, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.
У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у лиц с сепсисом отмечали нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей
Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезии.
Нарушения со стороны нервной системы
У пациентов, применявших иринотекан, сообщалось о нарушении речи, в основном, транзиторном. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, который развивался на стадии инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
на стадии терапии иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициального заболевания легких, которое выражается в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.
Исследования
Сообщалось о нечастых случаях развития гипонатриемии, которая в основном была связана с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (то имеется АлАТ и АсАТ) в плазме крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

Особые указания

использовать Кампто следует исключительно в отделении, которое специализируется на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат требуется использовать исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.
Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях Кампто нужно использовать только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

  • для лечения пациентов с факторами риска, в частности лиц с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равного 2;
  • в отдельных нечастых случаях, когда является, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по устранению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения при диарее в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам предлогается тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея
Надлежит предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей через >24 ч после применения лекарства Кампто и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения лекарства Кампто. Больной должен срочно сообщить врачу о развитии диареи и срочно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, раньше получавшие лучевую терапию зоны живота или таза, лица, у которых на исходном уровне отмечают гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ≥2 и женщины. При отсутствии надлежащей терапии диарея может составлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.
После первого эпизода жидкого стула пациенту следует срочно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение нужно в отделении, где пациенту вводили Кампто. После выписки из стационара больному следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее появления. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи врачу того отделения, в котором пациенту вводили Кампто.
Рекомендованное на сегодняшний день противодиарейные лечение заключается в использовании лоперамида в высоких доахз (4 мг в первый прием и по 2
мг
— каждые 2 ч). Лечение следует проводить в течение 12
ч после последнего эпизода жидкого стула. Схема терапии не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует использовать дольше 48 ч в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно продолжаться менее 12 ч.
В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью использовать антибиотики широкого спектра.
Дополнительно к применению антибиотиков для лечения при диарее предлогается госпитализировать пациентов в следующих случаях:

  • диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
  • диарея тяжелой степени (пациенту нужно проводить регидратацию в/в путем);
  • диарея сохраняется в течение 48 ч после начала лечения лоперамидом в высоких дозах.

Лоперамид не следует использовать с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов терапии развивалась отсроченная диарея.
Пациентам с диареей тяжелой степени предлогается понизить дозу в последующих циклах лечения (см. Использование).
Воздействие на систему крови
на стадии терапии препаратом Кампто предлогается еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациента следует предупредить о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Нужно срочно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура тела >38
°C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм3 ) в условиях стационара с в/в введением антибиотиков широкого спектра действия.
Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови предлогается понизить дозу в последующих циклах лечения (см. Использование). У
лиц с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам нужно проводить клинический анализ крови.
В отношении печени
На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА) и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в >3 раза — см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Тошнота и рвота
Перед началом каждого курса лечения препаратом Кампто предлогается с профилактической целью использовать противорвотные препараты. при употреблении лекарства часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.
Острый холинергический синдром
При отсутствии клинических противопоказаний (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с разнообразными иными признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата п/к.
Лечить пациентов с БА следует с осторожностью. Лицам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз лекарства Кампто предлогается проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.
Расстройства дыхания
на стадии терапии иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициального заболевания легких, которое выражается в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальное заболевание легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, вероятно связанным с развитием интерстициального заболевания легких, относят использование препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с имеющимися факторами риска до начала и на стадии терапии иринотеканом требуют тщательного наблюдения относительно появления симптомов со стороны дыхательной системы.
Экстравазация
Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания лекарства за пределы сосуда предлогается промыть место инфузии и приложить лед.
Пациенты приклонного возраста
В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, лицам приклонного возраста дозу лекарства Кампто следует подбирать с осторожностью (см. Использование).
Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника
Пациенты не должны использовать Кампто до исчезновения обструкции кишечника (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушениями функции почек
Исследований этой категории пациентов не проводили (см. Использование и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
В отношении сердца
После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, в основном у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, иными известными факторами риска развития заболеваний сердца и у лиц, раньше получавших цитотоксическую химиотерапию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (в частности курение, АГ и гиперлипидемия).
Воздействие иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям
Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с иммунитетом, ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана), может привести к развитию серьезных инфекций и даже к инфекциям с летальным исходом. следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Допускается использование убитых или инактивированных вакцин, но реакция на такие вакцины может быть ослабленной.
Лучевая терапия
Пациенты, раньше получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне терапии иринотеканом. Лечить пациентов, раньше подвергавшихся масштабному облучению, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации относительно дозирования.
Другие факторы
Поскольку этот препарат содержит D-сорбит, его запрещено использовать для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
У лиц с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом редко отмечали случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.
на стадии терапии и в течение не менее 3
мес после окончания лечения пациентам следует использовать методы контрацепции.
Нужно избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (в частности кетоконазол) или индукторами (в частности рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP 3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Период беременности и
кормления грудью

Период беременности
Данных по применению иринотекана у беременных нет. В исследованиях на животных продемонстрировано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное воздействие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует использовать Кампто на стадии беременности, за исключением крайней необходимости.
Женщины, планирующие беременность
Женщинам, планирующим беременность, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности на стадии терапии и в течение 1 мес после лечения, а мужчинам — в течение лечения и 3
мес после окончания курса лечения.
Воздействие на репродуктивную функцию
Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.
Меченный 14С иринотекан определен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности появления побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения препаратом Кампто кормление грудью следует прекратить (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети. Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.
Воздействие на
возможность к
управлению транспортными средствами и
работе с
механизмами.
Пациентов следует информировать о
возможности развития головокружения или нарушений зрения на
протяжении 24
ч
после инфузии Кампто и
рекомендовать отказаться от
управления транспортными средствами и
работы с
потенциально опасными механизмами в случае проявления у них таких симптомов.

Взаимодействия

невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку Кампто оказывает антихолинэстеразное воздействие, препараты, которые также оказывают антихолинэстеразное воздействие, могут увеличивать длительность нейромышечной блокады сульфаметония и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризующих препаратов.
Результаты нескольких исследований показали,