КАНСИДАЗ® , Merck & Co инструкция по применению и характеристика

КАНСИДАЗ® , Merck & Co инструкция по применению и характеристика

Название препарата: КАНСИДАЗ® , Merck & Co

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат угнетает синтез β-(1,3)-D-глюкана — наиболее важного компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан отствует.
Фармакологические исследования указывают, что каспофунгин проявляет активность in vitro относительно различных патогенных грибов Aspergillus и Candida sp. Стандартизированные методы исследования на чувствительность для ингибиторов синтеза β-(1,3)-D-глюкана не определены, и результаты определения чувствительности могут не коррелировать с клиническими выводами.
Фармакокинетика. Распределение. После однократной одночасовой в/в инфузии концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазным способом. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за ней — β-фаза с периодом полураспада 9–11 ч, которая считается главной характеристикой профиля и выявляет четкое логарифмически-линейное поведение между 6-м и 48-м часом после введения дозировки. За этот период концентрация лекарства в плазме крови снижается на порядок. Также есть дополнительная γ-фаза с периодом полураспада 27 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, считается распределение, нежели экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с альбуминами (приблизительно на 97%) при минимальном распределении на эритроциты. Результаты определения баланса масс свидетельствуют, что около 92% [3H]-метки находят в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозировки 70 мг меченого [3H] каспофунгина ацетата. В течении первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительные.
Метаболизм. Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом L-747969. В более поздние сроки (через 5–20 дней после введения однократной дозировки меченого [3H] каспофунгина ацетата в плазме крови отмечают низкий уровень (3–7 пмоль/мг белка или 0,6–1,3% введенной дозировки) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина до L-747969. Дополнительное метаболизирование включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина определяются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Элиминация. В исследованиях фармакокинетики с применением разовой дозировки с изотопной меткой в течении 27 дней анализировали плазму, мочу и кал. Восстанавливалось около 75% радиоактивной метки: 41% — в моче и 34% — в кале. Концентрация в плазме крови метки и каспофунгина была одинаковой в течении первых 24–48 ч после введения дозировки, после чего уровень лекарства снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 27-го дня, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозировки. Небольшое количество каспофунгина выделялось в неизмененном виде с мочой (около 1,4% дозировки). Почечный клиренс родительского лекарства был низким (около 0,1 мл/мин).
Характеристика разных групп больных
Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин в первое время после введения разовой дозировки 70 мг была одинаковой. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
Пожилой возраст. Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин приклонного возраста (≥65 лет) была незначительно повышена (на 28% по AUC) по сравнению с таковой у здоровых молодых людей. Возраст не считается существенной детерминантой фармакокинетики каспофунгина у больных с грибковой инфекцией.
Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по Чайлд-Пью) после однократной дозировки 70 мг была повышена приблизительно на 55% по сравнению с таковой у здоровых контрольных исследуемых. В 14-дневном исследовании по многократному введению лекарства (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) его концентрация в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью была умеренно повышена (на 19–25%) на 7-й и 14-й день по сравнению с таковой же у здоровых контрольных исследуемых.

Состав и форма выпуска

пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 50 мг фл., №
1

Каспофунгин 50 мг


UA/2841/01/01 от 17.03.2010 до 17.03.2015

пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 70 мг фл., №
1

Каспофунгин 70 мг


UA/2841/01/02 от 17.03.2010 до 17.03.2015

Показания

эмпирическая терапия у больных с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию.
Инвазивный кандидоз, в том числе кандидемия, у больных с нейтропенией или без нее.
Эзофагеальный кандидоз.
Орофарингеальный кандидоз.
Инвазивный аспергиллез у пациентов с резистентностью или непереносимостью других видов терапии.

Применение

Кансидаз следует вводить путем медленной в/в инфузии приблизительно в течение 1 ч.
Эмпирическая терапия. В 1-й день нужно ввести разовую нагрузочную дозу 70 мг с дальнейшим ежедневным введением по 50 мг. Длительность лечения будет зависеть от клинической реакции больного. Эмпирическое лечение следует продолжать до исчезновения нейтропении. Пациентов с выявленной грибковой инфекцией нужно лечить минимум 14 дней; после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать не менее 7 дней. Если дозировка 50 мг нормально переносится, но не обеспечивает адекватного клинического ответа, суточную дозу возможно увеличить до 70 мг. Хотя информация о повышении эффективности при употреблении суточной дозировки 70 мг отсутствует, имеющиеся ограниченные данные по безопасности свидетельствуют, что повышение дозировки до 70 мг/сут нормально переносится.
Инвазивный кандидоз. Нужно назначить нагрузочную дозу 70 мг в 1-й день, в дальнейшем — 50 мг/сут. Длительность лечения определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. В целом противогрибковая терапия должна длиться не менее 14 дней после последнего положительного анализа культуры. При стойкой нейтропении может требоваться более продолжительный курс лечения, до исчезновения нейтропении.
Эзофагеальный и орофарингеальный кандидоз . Начальная дозировка — 50 мг/сут.
Инвазивный аспергиллез. Прописывают нагрузочную дозу 70 мг в 1-й день, в дальнейшем — 50 мг/сут. Длительность лечения инвазивного кандидоза определяется основным заболеванием пациента, восстановлением после иммуносупрессии и выраженностью клинического ответа. Хотя информация о повышении эффективности при употреблении более высоких доз отсутствует, имеющиеся ограниченные данные по безопасности позволяют предположить, что повышение дозировки до 70 мг/сут может рассматриваться у пациентов без признаков клинического ответа, которые нормально переносят Кансидаз.
Для больных приклонного возраста (≥65 лет) коррекции дозировки не требуется.
Необходимости в коррекции дозировки в зависимости от пола, расы и при снижении функции почек нет.
При одновременном назначении Кансидаза с метаболическими индукторами и/или смешанными индукторами/ингибиторами — эфавиренц, нелфинавир, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин — следует рассмотреть способность применения суточной дозировки Кансидаза 70 мг.
Больные с печеночной недостаточностью. Для больных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по Чайлд-Пью) коррекции дозирования не требуется. Для больных с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по Чайлд-Пью) рекомендованная дозировка Кансидаза составляет 35 мг/сут. Но при необходимости начальная нагрузочная дозировка в сутки может составлять 70 мг. Клинического опыта применения этого лекарства для лечения больных с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по Чайлд-Пью) нет.
Ресуспендирование Кансидаза. Не применять растворители, содержащие декстрозу (А-D-глюкозу), поскольку в растворителях, содержащих декстрозу, Кансидаз нестабилен. Не смешивать и не вводить Кансидаз вместе с иными лекарствами, поскольку отсутствуют данные о совместимости Кансидаза с иными, вводимыми в/в, лекарственными веществами.
Р-р для инфузии следует оценить визуально на предмет отсутствия в нем взвешенных частиц и изменения цвета р-ра.
Этап 1. Ресуспендирование стандартных флаконов. Для ресуспендирования лекарства, находящегося в порошке, в охлажденный флакон Кансидаза при комнатной температуре и асептических условиях добавить 10,5 мл стерильной воды для инъекций, бактериостатической воды для инъекций с метилпарабеном или пропилпарабеном или бактериостатической воды для инъекций с 0,9% бензиловым спиртом. Концентрация ресуспендированного р-ра во флаконе будет составлять 7 мг/мл (флакон 70 мг) или 5 мг/мл (флакон 50 мг).
Белый или почти белый осадок полностью растворится. Осторожно перемешать до получения прозрачного р-ра. Осмотреть восстановленный р-р, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц и изменения цвета р-ра. Этот восстановленный р-р возможно хранить до 24 ч при температуре 25 °C или более низкой.
Этап 2. Добавление ресуспендированного Кансидаза в р-р для введения. Для приготовления конечного инфузионного р-ра, который вводится больному, как средство разведения возможно применить стерильный физиологический р-р для инъекций или р-р Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный р-р для введения больному готовится путем добавления соответствующего количества ресуспендированного лекарства (как показано в таблице ниже) в мешок или бутылку для в/в вливаний емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг при необходимости возможно применять объем для инфузии до 100 мл. Не применять р-р, если он мутный или содержит осадок. Р-р для инфузий нужно применять в течении 24 ч, если он хранится при температуре 25 °C или ниже, или в течении 48 ч, если он хранится в холодильнике при температуре 2–8 °C. Кансидаз следует вводить путем медленного в/в вливания около 1 ч.
Приготовление р-ра для введения больному

Дозировка* Объем ресуспендированного Кансидаза, мл Стандартный препарат (ресуспендированный Кансидаз (добавляется до 250 мл)).
Конечная концентрация, мг/мл
Инфузия в уменьшенном объеме (ресуспендированный Кансидаз (добавляется до 100 мл)).
Конечная концентрация, мг/мл
70 мг 10 0,27 Не предлогается
70 мг (из двух флаконов по 50 мг)** 14 0,27 Не предлогается
50 мг 10 0,19 0,45
35 мг при умеренной печеночной недостаточности (из одного флакона 70 мг) 5 0,14 0,33
35 мг при умеренной печеночной недостаточности (из одного флакона 50 мг) 7 0,14 0,33

*Содержимое всех флаконов следует ресуспендировать до 10,5 мл.
**Если нет флакона по 70 мг, дозу 70 мг возможно приготовить из двух флаконов по 50 мг.

Противопоказания

гиперчувствительность к любому из компонентов лекарства.

Побочные эффекты

клинические и лабораторные нарушения, которые отмечали у больных, получавших Кансидаз (всего 989), в основном, были легкими и редко приводили к отмене лечения.
Часто (> 1/100)

Общие Лихорадка, головная боль, боль в животе, симптомы и признаки острого респираторного заболевания
В отношении ЖКТ Тошнота, диарея, рвота
В отношении гепатобилиарной системы Повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ и общий и прямой билирубин)
В отношении мочевыделительной системы Гиперкреатининемия
В отношении системы крови Анемия (снижение гемоглобина и гематокрита)
В отношении сердечно-сосудистой системы Тахикардия, флебит/тромбофлебит, постинфузионные венозные осложнения, приливы крови
В отношении кожи Кожная сыпь, зуд, повышенное потоотделение

Были сообщения о гистаминообусловленных симптомах: кожная сыпь, гиперемия лица, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм. на стадии применения Кансидаза сообщалось о случаях анафилаксии.
Постмаркетинговый опыт. Нижеприведенные побочные явления выявляли при постмаркетинговом использовании:

  • со стороны гепатобилиарной системы: очень редкие случаи печеночной дисфункции;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: отечность и периферические отеки;
  • лабораторные изменения: гиперкальциемия.

Данные лабораторных исследований. Иными отклонениями лабораторных показателей, которые были связаны с применением лекарства, были низкий уровень альбуминов, гипокалиемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтрофилия, эритроцитурия, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение общего белка плазмы крови, протеинурия, увеличение протромбинового времени, гипонатриемия, лейкоцитурия и гипокальциемия.

Особые указания

не предлогается одновременное использование Кансидаза с циклоспорином. У некоторых здоровых добровольцев, которые получали по две дозировки по 3 мг/кг циклоспорина с каспофунгином, отмечают транзиторное повышение АлАТ и АсАТ до уровня, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы (ВГН), которое исчезало после прекращения приема лекарства. При одновременном введении Кансидаза и циклоспорина отмечали также увеличение AUC для каспофунгина приблизительно на 35%; при этом уровень в крови циклоспорина оставался без изменений.
Использование на стадии беременности и кормления грудью. Клинического опыта применения лекарства для лечения на стадии беременности нет. У беременных крыс, получающих токсическую дозу 5 мг/кг/сут, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и повышение частоты неполной оссификации костей черепа и туловища. Кроме того, при той же токсической дозе, которую вводили беременным самкам крыс, у плода выявляли повышение частоты распространенности аномалии — возникновения шейного ребра. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Использование лекарства на стадии беременности вероятно лишь при условии, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли этот препарат в грудное молоко. Поэтому женщинам, получающим Кансидаз, следует прекратить кормление грудью.
Дети. Применения каспофунгина для лечения детей не изучали. Использование для лечения больных до 18 лет не предлогается.
Использование для лечения лиц приклонного возраста. Для больных в возрасте 65 лет и старше в коррекции дозировки нет необходимости.

Взаимодействия

исследования in vitro свидетельствуют, что каспофунгина ацетат не считается ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не вызвал CYP 3A4-метаболизирования другого лекарственного средства. Каспофунгин не считается субстратом для ферментов P-гликопротеина и считается плохим субстратом для ферментов цитохрома P450.
Кансидаз понижает 12-часовую концентрацию в крови (C12ч) такролимуса (FK-506) на 26%. У больных, которые получают оба вида терапии, предлогается стандартно мониторировать концентрацию такролимуса в крови и проводить соответствующую коррекцию его дозирования.
В двух клинических исследованиях циклоспорин (одна дозировка 4 мг/кг или две дозировки по 3 мг/кг) увеличивал AUC для каспофунгина приблизительно на 35%. Это повышение AUC, возможно, обусловлено снижением захвата каспофунгина печенью. Кансидаз не увеличивет уровня циклоспорина в плазме крови. При одновременном введении Кансидаза и циклоспорина отмечено транзиторное повышение АлАТ и АсАТ печени.
Результаты популяционного скрининга фармакокинетики свидетельствуют, что одновременное использование с Кансидазом индукторов клиренса лекарственного вещества и/или смешанных индукторов/ингибиторов может быть причиной клинически весомого снижения концентраций каспофунгина. Эти данные были получены в исследованиях на небольшом количестве больных, которые получали индукторы и/или смешанные индукторы/ингибиторы — эфавиренц, нелфинавир, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин — до приема каспофунгина и/или одновременно с ним. Поэтому при одновременном назначении Кансидаза с эфавиренцем, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть способность повышения суточной дозировки Кансидаза до 70 мг после обычной нагрузочной дозировки 70 мг.

Передозировка

о случаях передозировки не сообщалось.

Условия хранения

хранение неоткрытых флаконов. Лиофилизированный порошок во флаконах следует хранить при температуре 2–8 °C.
Хранение ресуспендированого Кансидаза во флаконах. Ресуспендированный Кансидаз возможно хранить при температуре 25 °C или ниже в течении 24 ч до приготовления р-ра для введения больному.
Хранение открытого продукта для инфузий. Готовый для вливания больному р-р в мешке или бутылке для в/в вливаний возможно хранить при температуре 25 °C или ниже в течении 24 ч или в холодильнике при температуре 2–8 °C в течении 48 ч.