КУБИЦИН, Novartis Pharma инструкция по применению и характеристика

Название препарата: КУБИЦИН, Novartis Pharma

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Даптомицин
— это натуральный продукт класса циклических липопептидив, который активен только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин связывается (в присутствии ионов кальция) с клеточными мембранами бактерий и вызывает быструю деполяризацию мембранного потенциала клеток как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Эта потеря мембранного потенциала приводит к ингибированию протеина, ДНК и синтеза РНК, вследствие чего погибает бактериальная клетка с ее незначительным лизисом.
Связь фармакокинетики и фармакодинамики. Даптомицин демонстрирует быструю, зависящую от концентрации бактерицидную активность против грамположительных микроорганизмов в моделях in
vitro
и in vivo на животных. В моделях на животных площадь под фармакокинетической кривой (AUC)/минимальная ингибирующая концентрация (MIC) и Cmax/MIC коррелируют с эффективностью и предусмотренным уничтожением бактериальных клеток в условиях in vivo в разовых дозах, эквивалентных дозам 4 и 6
мг/кг массы тела 1 раз в сутки у человека.
Механизмы резистентности. Появление штаммов со сниженной чувствительностью к даптомицину отмечалось, например, у пациентов со сложными для лечения инфекциями и/или после применения лекарства в течение длительного времени. Так, сообщалось о случаях неэффективности терапии больных с инфекциями Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium, в том числе с бактериемией, сопровождавшейся селекцией микроорганизмов со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину на стадии терапии.
Механизм(-ы) резистентности к даптомицину еще не выявлен(-ы).
Предельные значения. Предельные значения MIC, установленные Европейской комиссией по определению антимикробной чувствительности (EUCAST) для бактерий рода Staphylococci и Streptococci (кроме S. pneumoniae), такие: чувствительные
— ≤ 1 мг/л и резистентные — >1 мг/л.
Чувствительность. Распространенность резистентных видов может быть различной в зависимости от географических зон и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к эксперту, если местная распространенность резистентных видов такова, что целесообразность применения лекарства сомнительна по крайней мере для лечения при некоторых типах инфекций.
Зачастую чувствительные виды: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, коагулазоотрицательные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae подвид equisimilis*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Микроорганизмы, обладающие резистентностью: грамотрицательные микроорганизмы.
*Виды, активность по которым была должным образом доказана в ходе клинических исследований.
Информация из клинических исследований. В ходе двух клинических исследований при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей 36% пациентов, получавших Кубицин, соответствовали критериям синдрома системной воспалительной реакции (SIRS). Наиболее частым типом инфекции была раневая инфекция (38% пациентов), а у 21% больных отмечены большие абсцессы. Такую ограниченность популяции пациентов, проходивших лечение, следует учитывать при принятии решения о применении Кубицина.
В ходе рандомизированного контролируемого открытого исследования с участием 235 пациентов с бактериемией, обусловленной Staphylococcus aureus (то имеется при получении хотя бы одной положительной культуры Staphylococcus aureus крови до введения первой дозировки), 19 из 120 пациентов, получавших Кубицин, соответствовали критериям диагностики правостороннего инфекционного эндокардита. Из этих 19 пациентов 11 были инфицированы метициллинчувствительными и 8
— метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. Частота успешных результатов у пациентов с правосторонним инфекционным эндокардитом приведена в табл.
1.
Таблица
1 Частота успешных результатов у пациентов с правосторонним инфекционным эндокардитом

Популяция Даптомицин Препарат сравнения Разница в успешном результате
n/N (%) n/N (%) Частота (95% ДИ)
ІТТ-популяция (пациенты, которые начали получать лечение)
Пациенты с правосторонним инфекционным эндокардитом 8/19 (42,1) 7/16 (43,8) –1,6 (–34,6; 31,3)
РР-популяция (пациенты, которые придерживались протокола исследования)
Пациенты с правосторонним инфекционным эндокардитом 6/12 (50,0) 4/8 (50,0) 0,0 (–44,7; 44,7)

Неэффективность лечения, обусловленная стойкой или рецидивирующей инфекцией Staphylococcus aureus, отмечена у 19/120 (15,8%) пациентов группы применения Кубицина, 9/53 (16,7%)
— группы ванкомицина и 2/62 (3,2%)
— группы полусинтетического пенициллина с антистафилококковой активностью. Среди пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения, 6 больных группы Кубицина и 1 группы ванкомицина были инфицированы Staphylococcus aureus, что обусловило повышение MIC даптомицина на стадии или после лечения. Большинство пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения из-за стойкой или рецидивирующей инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, имели глубоко локализованные очаги инфекции и не получили необходимого хирургического вмешательства.
Фармакокинетика. Фармакокинетика даптомицина зачастую линейная и не зависит от дозировки в диапазоне доз от 4 до 12 мг/кг при введении 1 раз в сутки в виде 30-минутной инфузии в течение до 14 дней у здоровых добровольцев. Стойкая терапевтическая концентрация достигается на 3-й день.
Исследования на животных показали, что даптомицин не всасывается в значительной степени после перорального приема.
Распределение. Устойчивый объем распределения даптомицина составлял ≈0,1 л/кг у здоровых взрослых добровольцев и не зависел от дозировки. Исследования распределения в тканях крыс показали, что даптомицин незначительно проникает через ГЭБ и плацентарный барьер при однократном и многократном применении.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови, независимо от концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов, получавших даптомицин, связывание с белками составляло в среднем ≈90%, в том числе у пациентов с нарушением функции почек.
Биотрансформация. В исследовании in vitro продемонстрировано, что печеночный микросомальный метаболизм даптомицина у пациентов отсутствует. Изучение in vitro определило, что даптомицин не индуцирует и не ингибирует активность клинически значимых изоформ CYP человека (1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4). Маловероятно, что даптомицин будет подавлять или индуцировать метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются системой Р450.
После инфузии 14С-меченого даптомицина здоровым добровольцам уровень радиоактивности плазмы крови равен уровню концентрации, которая была определена методом микробиологического анализа. Неактивные метаболиты были определены в моче по разнице между общими концентрациями радиоактивных соединений и концентрациями микробиологически активных соединений. В ходе отдельного исследования не выявлено метаболитов в плазме крови и небольшое количество трех окислительных метаболитов и одного неопределенного соединения определены в моче. Локализация метаболизма не установлена.
Выведение. Даптомицин выделяется в основном почками. Одновременное использование пробенецида и даптомицина не влияет на фармакокинетику даптомицина у людей, что указывает на минимально активную канальцевую секрецию даптомицина или ее отсутствие.
После введения клиренс даптомицина составляет ≈7–9 мл/ч/кг, а почечный клиренс
— 4–7 мл/ч/кг.
При применении радиоактивной метки 78% дозировки выделялось с мочой, при этом при ≈50% действующего вещества выделялось в неизмененном виде, ≈5% дозировки выводилось с калом.
Специальные группы пациентов
Пациенты приклонного возраста. После введения разовой дозировки Кубицина 4 мг/кг в течение 30
мин средний общий клиренс даптомицина у пациентов приклонного возраста (≥75 лет) был на ≈35% ниже, а средняя AUC0–∞ на ≈58% выше, чем у молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18–30 лет). Разницы в Cmax не было. Отмеченная разница объясняется, наиболее возможно, обычным ухудшением функции почек, характерным для лиц приклонного возраста.
Коррекция дозировки в зависимости только от возраста не считается необходимой. Но следует оценить функцию почек и понизить дозу, если имеется признаки тяжелого нарушения функции почек.
Дети (в возрасте <18 лет). Фармакокинетика даптомицина после применения разовой дозировки Кубицина 4 мг/кг рассматривалась в трех группах пациентов детского возраста (2–6; 7–11 и 12–17 лет) с установленной или подозреваемой грамположительной инфекцией. Фармакокинетика даптомицина после разовой дозировки 4 мг/кг у детей в возрасте 12–17 лет в целом подобна таковой у здоровых взрослых участников с правильной функцией почек с тенденцией к несколько меньшим значениям AUC и Cmax у детей. В младших возрастных группах (2–6 и 7–11 лет) общий клиренс был выше, чем у пациентов в возрасте 12–17 лет, что приводило к
более низкому уровню экспозиции (AUC и Cmax) и Т½. Эффективность в ходе этого исследования не изучалась.
Проведено отдельное обследование для оценки фармакокинетики даптомицина после введения разовой дозировки Кубицина 8 или 10 мг/кг в виде 1- или 2-часовой инфузии детям в возрасте 2–6 лет, в том числе с установленной или подозреваемой грамположительной инфекцией на фоне стандартной терапии антибиотиками.
Средняя экспозиция (AUC0–∞) составляла ≈429 и ≈550 мкг/ч/мл после введения разовой дозировки 8 и 10 мг/кг соответственно, подобно экспозиции, отмеченной у взрослых после введения дозировки 4 мг/кг в равновесном состоянии (495 мкг/ч/мл). Фармакокинетика даптомицина в исследуемом диапазоне доз считается линейной. Т½, клиренс и объем распределения были подобными для обоих доз.
Пациенты с избыточной массой тела. По сравнению с пациентами, которые не страдают ожирением, системная экспозиция даптомицина повышалась на 28% у пациентов со средней избыточной массой тела (индекс массы тела
— 25–40 кг/м2) и на 42% у пациентов с экстремальной избыточной массой тела (индекс массы тела >40 кг/м2). Но коррекция дозировки с учетом избыточной массы тела пациента не требуется.
Пол. Никаких существенных различий в фармакокинетике даптомицина в зависимости от пола пациента не отмечено.
Почечная недостаточность. При режиме дозирования 4 или 6 мг/кг даптомицина течение 30
мин для пациентов с различной степенью почечной недостаточности клиренс даптомицина снижался, а системная экспозиция (AUC) росла по мере снижения функции почек (клиренс креатинина).
Исходя из данных фармакокинетики и моделирования, показатель AUC даптомицина в 1-й день после применения дозировки 6
мг/кг у пациентов, находившихся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, был в 2
раза выше, чем у пациентов с правильной функцией почек, которые получили ту же дозу. На 2-й день после введения 6
мг/кг пациентам, находившимся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, показатель AUC даптомицина был в ≈1,3 раза выше, чем у пациентов с правильной функцией почек после второй дозировки 6 мг/кг. С учетом этого предлогается, чтобы пациенты, находящиеся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, получали даптомицин 1 раз в 48 ч в дозе, рекомендованной для лечения при соответствующем виде инфекции.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика даптомицина при применении разовой дозировки 4 мг/кг не отличается у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами, сходными по полу, возрасту и массе тела. Пациентам с умеренным нарушением функции печени при применении даптомицина коррекции дозировки не требуется. Фармакокинетику даптомицина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не оценивали.

Состав и форма выпуска

пор. д/п конц. д/р-ра д/инф. 350 мг фл., №
1

Даптомицин 350 мг

Прочие ингредиенты: натрия гидроксид.


UA/9886/01/01 от 19.08.2014 до 19.08.2019

пор. д/п конц. д/р-ра д/инф. 500 мг фл., №
1

Даптомицин 500 мг

Прочие ингредиенты: натрия гидроксид.


UA/9886/01/02 от 19.08.2014 до 19.08.2019

Показания

  • осложненные инфекции кожи и подкожных тканей;
  • правосторонний инфекционный эндокардит, обусловленный Staphylococcus aureus;
  • лечение при бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, в случаях ассоциации с правосторонним инфекционным эндокардитом или осложненной инфекцией кожи и подкожных тканей.

Кубицин проявляет активность только в отношении грамположительных бактерий. При лечении заболеваний, вызванных смешанными инфекциями, Кубицин следует назначать в составе комбинированной терапии.

Применение

Кубицин используют в виде медленной в/в инфузии в течении >30
мин.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus, без бактериемии. Рекомендуемая дозировка составляет 4
мг/кг массы тела 1 раз в сутки в течении 7–14 сут или пока инфекция не будет устранена.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus, с сопутствующей бактериемией. Кубицин в дозе 6 мг/кг вводят 1 раз в каждые 24 ч. Коррекцию дозировки для пациентов с нарушением функции почек рассмотрены далее. Лечение может длиться >14 сут в соответствии с ожидаемым риском осложнений у каждого отдельного пациента.
Диагностированный или при подозрении на правосторонний инфекционный эндокардит, обусловленный Staphylococcus aureus. Рекомендуемая дозировка для взрослых составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Коррекцию дозировки для пациентов с нарушением функции почек рассмотрены далее. Длительность терапии устанавливают в соответствии с существующими официальными рекомендациями.
Кубицин используют внутривенно в 0,9% р-ре хлорида натрия. Кубицин не следует использовать чаще чем 1 раз в сутки.
Пациенты с почечной недостаточностью. Даптомицин выделяется в основном почками.
Из-за ограниченного клинического опыта Кубицин следует использовать пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин), только если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск (табл. 2). У пациентов с любой степенью нарушения функции почек следует проводить тщательное наблюдение за ответом на лечение, функцией почек и уровнями КФК.
Таблица 2 Коррекция дозировки для пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от показаний и клиренса креатинина

Показания к применению Клиренс креатинина, мл/мин Рекомендуемая дозировка
Осложненные инфекции кожи и
подкожных тканей, вызванные Staphylococcus aureus
≥30 4 мг/кг 1 раз в сутки
<30 4 мг/кг каждые 48 ч1,2
Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, сочетанная с
правосторонним инфекционным эндокардитом или осложненной инфекцией кожи и подкожных тканей
≥30 6 мг/кг 1 раз в сутки
<30 6 мг/кг каждые 48 ч1,2

1 Безопасность и эффективность откорригированных интервалов между введением не были оценены в ходе контролируемых клинических исследований, и рекомендации опираются на результаты исследований фармакокинетики и моделирования.
2 Подобная коррекция доз, опирающаяся на данные фармакокинетики у добровольцев, в том числе на результаты фармакокинетического моделирования, рекомендована для пациентов, находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD). По возможности Кубицин следует вводить после завершения диализа в дни его проведения.
Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозировки лекарства Кубицин. Нет данных о больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому следует с осторожностью использовать Кубицин у таких пациентов.
Пациенты приклонного возраста. Пациентам приклонного возраста следует использовать рекомендуемые дозировки, за исключением лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Поскольку данные по
безопасности и эффективности даптомицина для пациентов в возрасте >65 лет ограничены, таким пациентам следует использовать препарат с осторожностью.
Дети. Безопасность и эффективность Кубицина для детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделе Фармакокинетика, однако никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть предоставлено.
инструкция по использованию. Кубицин используют в виде в/в инфузии и вводят в течение 30 мин.
Приготовление р-ра для инфузии требует дополнительного разведения, как описано ниже.
Введение Кубицина в виде 30-минутной в/в инфузии. Концентрацию Кубицина 50 мг/мл для инфузии получают путем восстановления лиофилизированного лекарства с 7 мл (для Кубицина 350 мг) или 10
мл (для
Кубицина 500 мг) р-ра хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.
Растворение лиофилизированного лекарства длится ≈15 мин. Полностью восстановленный препарат
— это прозрачный р-р, вероятно небольшое количество мелких пузырьков или пена по краям флакона. Восстанавливать лиофилизированный Кубицин нужно в асептических условиях.
Для приготовления Кубицина для в/в инфузии нужно выполнять следующие инструкции:
1. Удалить полипропиленовый колпачок так, чтобы центральная часть резиновой пробки была свободной. Отобрать 7
мл (для Кубицина 350
мг) или 10
мл (для Кубицина 500
мг) р-ра хлорида натрия 9
мг/мл (0,9%) для инъекций в шприц и медленно ввести через центр резиновой пробки во флакон, направив иглу на
стенку флакона.
2. Флакон следует осторожно поворачивать, чтобы обеспечить полное смачивание лекарства, а затем дать постоять 10
мин.
3. Затем флакон следует осторожно поворачивать/переворачивать в течение нескольких минут до получения прозрачного восстановленного р-ра. Энергичного встряхивания/взбалтывания нужно избегать, чтобы предотвратить вспенивание лекарства.
4. Восстановленный р-р следует тщательно осмотреть, чтобы убедиться, что препарат перешел в р-р, и визуально проверить на отсутствие твердых частиц перед применением. Диапазон цвета восстановленного р-ра Кубицина может быть от бледно-желтого до светло-коричневого.
5. Восстановленный р-р нужно разбавить хлоридом натрия 9
мг/мл (0,9%) (стандартный объем
— 50 мл).
6. Перевернуть флакон, чтобы дать р-ру перетечь к пробке. Используя новый шприц, вставить иглу в перевернутый флакон. на стадии забора р-ра в шприц, держа флакон перевернутым, кончик иглы разместить во флаконе в самой нижней части р-ра. Перед удалением иглы из флакона потянуть поршень обратно в конец шприца, чтобы выбрать весь р-р из перевернутого флакона.
7. Заменить иглу на новую иглу для в/в инфузии.
8. Удалить воздух, крупные пузырьки и любой избыток р-ра, чтобы получить необходимую дозу.
9. Восстановленный и разбавленный р-р нужно ввести в/в в течение 30
мин.
Р-р для инфузии, содержащий Кубицин, совместим с такими лекарствами, как азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, допамин, гепарин и лидокаин.
Флаконы Кубицина предназначены только для одноразового применения.
С учетом микробиологических свойств препарат следует использовать сразу после восстановления.
Любой неиспользованный препарат и все отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Противопоказания

повышенная чувствительность к даптомицину или вспомогательным веществам.

Побочные эффекты

наиболее частыми побочными эффектами (часто (≥1/100 и <1/10)) являются: грибковые инфекции, инфекции мочеиспускательного тракта, кандидозные инфекции, анемия, тревожность, бессонница, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия и гипотензия, гастроинтестинальная и абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и ощущение растяжения в животе, отклонения результатов печеночных проб от нормы (повышение уровня АлАТ, АсАТ или ЩФ), сыпь, зуд, боль в конечностях, увеличенный уровень КФК в плазме крови, реакции в месте введения, пирексия, астения.
Менее частые, однако более серьезные нежелательные реакции включают реакции гиперчувствительности, эозинофильную пневмонию, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек и рабдомиолиз.
В табл.
3 приведены побочные реакции, отмеченные на стадии терапии и последующего наблюдения, и их частота: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
В каждой группе частота нежелательных явлений представлена в порядке уменьшения серьезности.
Таблица 3 Побочные реакции, отмеченные на стадии терапии и последующего наблюдения, и их частота

Классы систем органов Частота Побочные реакции
Инфекции и инвазии Часто Грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибами рода Candida
Нечасто Фунгемия
Частота неизвестна* Clostridium difficile-ассоциированная диарея
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Анемия
Нечасто Тромбоцитемия, эозинофилия, повышение международного нормализованного отношения (МНО)
Редко Увеличение протромбинового времени (ПВ)
В отношении иммунной системы Частота неизвестна* Гиперчувствительность**, определенная в единичных спонтанных сообщениях, включая, однако не ограничиваясь: ангионевротический отек, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), легочная эозинофилия, везикулобуллезное высыпание с поражением слизистой оболочки и ощущение опухания во рту и горле
Анафилаксия**
Реакции на инфузию, в том числе тахикардия, одышка (свистящее дыхание), лихорадка, озноб, системная гиперемия, вертиго, обмороки и металлический привкус во рту
В отношении обмена веществ и питания Нечасто Сниженный аппетит, гипергликемия, электролитный дисбаланс
Нарушения психики Часто Тревожность, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы Часто Головокружение, головная боль
Нечасто Парестезия, нарушение вкуса, тремор
Частота неизвестна* Периферическая нейропатия**
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Нечасто Вертиго
Нарушения со стороны сердца Нечасто Наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия
Нарушения со стороны сосудов Часто АГ, артериальная гипотензия
Нечасто Приливы
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Частота неизвестна* Эозинофильная пневмония1**, кашель
Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто Гастроинтестинальная и абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и ощущение растяжения живота
Нечасто Диспепсия, глоссит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Отклонение результатов печеночных проб от нормы2 (повышение уровня АлАТ, АсАТ или ЩФ)
Редко Желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь, зуд
Нечасто Крапивница
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Боль в конечностях, увеличенный уровень КФК2 в плазме крови
Нечасто Миозит, увеличенный уровень миоглобина, мышечная слабость, мышечная боль, артралгия, увеличенный уровень ЛДГ в плазме крови
Частота неизвестна* Рабдомиолиз3**
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Почечная недостаточность, в том числе почечная дисфункция и почечная декомпенсация, повышение уровня креатинина в плазме крови
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Вагинит
Общие нарушения и
реакции в месте введения
Часто Реакции в месте введения, пирексия, астения
Нечасто Усталость, боль

*По данным постмаркетинговых сообщений. Поскольку сообщения об этих реакциях являются спонтанными в популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить частоту явлений, поэтому они отнесены к категории неизвестной частоты.
**См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
1Поскольку частота появления эозинофильной пневмонии, связанной с даптомицином, неизвестна, на сегодня уровень спонтанных сообщений очень низкий (<1/10 000).
2В некоторых случаях миопатии с повышением КФК и мышечными симптомами у пациентов отмечалось повышение уровня трансаминаз. Такое повышение трансаминаз, возможно, было связано с воздействием на скелетные мышцы. Повышение трансаминаз в основном соответствовало 1–3-й степени токсичности и проходило после прекращения лечения.
3По полученным клиническим данным ≈50% случаев отмечено у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью или у тех, кто получает сопутствующие препараты, способные вызвать рабдомиолиз.

Особые указания

общие. Если после начала терапии Кубицином определена другая локализация инфекции в организме, кроме осложненной инфекции кожи и подкожных тканей или правостороннего инфекционного эндокардита, следует рассмотреть использование альтернативной антибактериальной терапии, которая эффективна для лечения при таком типе инфекции.
Анафилаксия/реакции гиперчувствительности. При применении Кубицина сообщалось об анафилактических реакциях/реакциях гиперчувствительности. В случае появления аллергической реакции на
Кубицин его использование прекращается и назначается надлежащая терапия.
Пневмония. В клинических исследованиях показано, что Кубицин неэффективен для лечения при пневмонии. Следовательно, Кубицин не показан для лечения пациентов с
пневмонией.
Правосторонний инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus. Клинические данные по применению Кубицина для лечения при инфекционном эндокардите с поражением правых отделов сердца, вызванном Staphylococcus aureus, ограничены 19 пациентами.
Эффективность Кубицина для пациентов с инфекциями протезного клапана или инфекционным эндокардитом с поражением левых отделов сердца, вызванным Staphylococcus aureus, не установлена.
Глубоко локализованные инфекции. Пациентам с глубоко локализованной инфекцией как возможно скорее следует оказать необходимую хирургическую помощь (хирургическая обработка раны, удаление протезов, хирургическая замена клапана и т.п.).
Инфекции, вызванные энтерококками. Недостаточно доказательств относительно вероятной клинической эффективности Кубицина против инфекций, вызванных энтерококками, в том числе Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Кроме того, не был выявлен режим дозирования даптомицина, который может быть целесообразным для лечения при
энтерококковой инфекции с бактериемией или без. Зафиксированы случаи неэффективного лечения даптомицином при энтерококковой инфекции, которая в основном сопровождалась бактериемией. Иногда неэффективность лечения была связана с выделением микроорганизмов со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину.
Нечувствительные микроорганизмы
При применении антибиотиков может развиваться резистентность микроорганизмов к препарату. При возникновении суперинфекции на стадии терапии принимают соответствующие меры.
Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile. На фоне применения Кубицина сообщалось о диарее, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD). Если диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, подозреваемая или подтвержденная, использование Кубицина, вероятно, придется прекратить и начать соответствующее лечение по клиническим показаниям.
Действие на данные лабораторных исследований. Ошибочное удлинение протромбинового времени (ПВ) и повышение МНО выявлены при применении для анализа определенных рекомбинантных тромбопластиновых реагентов.
КФК и миопатия. Имеются сообщения о повышении в плазме крови уровня КФК (ММ-изоэнзим), что связано с мышечной болью и/или слабостью, а также о случаях миозита, миоглобинемии и рабдомиолиза. Заметный рост уровня КФК в плазме крови, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) в ≥5 раз, без симптомов со стороны мышц, чаще отмечался в ходе клинических исследований у пациентов, которым назначали Кубицин (1,9%), чем у тех, кто получал препараты сравнения (0,5%).
Рекомендовано:

  • уровень КФК в плазме крови измерять до начала лечения и регулярно через равные промежутки времени (по крайней мере 1 раз в неделю) на стадии терапии у всех пациентов;
  • КФК измерять чаще (в частности каждые 2–3 дня минимум в течение первых 2
    нед лечения) у пациентов с повышенным риском развития миопатии. В частности, пациенты с любой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <80
    мл/мин), в том числе те, которые находятся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, и лица, принимающие другие лекарственные средства, способные вызвать миопатию (в частности ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты и циклоспорин).

Запрещено исключать, что у пациентов с уровнями КФК в >5 раз выше ВГН перед началом лечения может быть повышен риск дальнейшего повышения уровня КФК при применении даптомицина. Это следует иметь ввиду, начиная терапию даптомицином, и если даптомицин используется, мониторинг уровня КФК у этих пациентов следует проводить чаще чем 1 раз в неделю.
Кубицин не следует использовать у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, способные вызвать миопатию, кроме случаев, когда является, что польза для пациента превышает потенциальный риск.
Пациентов следует регулярно обследовать на стадии терапии относительно каких-либо признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.
Уровни КФК следует проверять каждые 2
дня у всех пациентов, у которых развились мышечная боль, болезненность, слабость или судороги неизвестной этиологии. При наличии необъяснимых мышечных симптомов нужно прекратить использование Кубицина, если уровень КФК в >5 раз превышает ВГН.
Периферическая нейропатия. Нужно тщательно контролировать у пациентов наличие признаков или симптомов нейропатии в течение терапии, а также следует определить необходимость отмены даптомицина.
Эозинофильная пневмония. Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии у пациентов, применяющих Кубицин. В большинстве случаев, связанных с применением Кубицина, у больных развивались лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузные инфильтраты в легких. Большинство случаев отмечены после >2 нед лечения Кубицином с положительной динамикой после отмены Кубицина и применения стероидной терапии. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии при повторном применении лекарства. Пациенты с такими симптомами на стадии приема Кубицина требуют немедленного медицинского обследования, в том числе в случае необходимости
— бронхоальвеолярного лаважа, для исключения других причин (в частности бактериальной инфекции, грибковой инфекции, паразитов, других лекарственных средств). следует срочно отменить Кубицин и в случае необходимости начать лечение системными стероидами.
Почечная недостаточность. на стадии терапии Кубицином сообщалось о случаях нарушения функции почек. Тяжелое нарушение функции почек само по себе может также способствовать повышению уровня даптомицина, что может увеличить риск развития миопатии (см. выше).
Пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин нужно корригировать интервал доз Кубицина. Безопасность и эффективность коррекции интервала доз не были оценены в ходе контролируемых клинических исследований, и рекомендации базируются в основном на данных фармакокинетического моделирования. Таким пациентам Кубицин следует использовать только, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск.
Предлогается осторожность при применении Кубицина, если клиренс креатинина <80 мл/мин до начала лечения. Предлогается регулярный мониторинг функции почек. Регулярный мониторинг функции почек также предлогается в течение сопутствующего применения потенциально нефротоксических препаратов, независимо от предыдущего состояния функции почек пациента.
Ожирение. У пациентов с ожирением с индексом массы тела (ИМТ) >40 кг/м2, но клиренсом креатинина >70 мл/мин показатель AUC0–∞ даптомицина был существенно повышен (в среднем на 42%), чем у соответствующих пациентов с правильной массой тела. Информация о безопасности и эффективности даптомицина для пациентов со значительным ожирением ограничена, поэтому предлогается соблюдать осторожность. Но в настоящее время нет доказательств необходимости снижения дозировки.
Использование на стадии беременности и кормления грудью
Беременность. Клинических данных относительно влияния даптомицина на течение беременности нет. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного воздействия на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, течение родов или послеродовое развитие.
Кубицин не следует использовать на стадии беременности, кроме случаев крайней необходимости, то имеется только если потенциальная польза превышает возможный риск.
Кормление грудью. В ходе одного исследования Кубицин в дозе 500 мг/сут вводили ежедневно в течение 28 дней женщине, кормящей грудью, и на 27-й день собирали образцы молока в течение 24
ч. Максимальная измеренная концентрация даптомицина в грудном молоке была небольшой и составляла 0,045
мкг/мл. Таким образом, пока не получено достаточного количества данных, грудное вскармливание следует прекратить в случае применения Кубицина женщинами, которые кормят грудью.
Фертильность. Клинические данные по фертильности для даптомицина отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного действие на фертильность.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований по способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.
Учитывая зафиксированные нежелательные реакции на препарат, маловероятно, что Кубицин будет влиять на возможность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Взаимодействия

даптомицин не влияет на метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 (CYP 450). Маловероятно, что даптомицин будет подавлять или стимулировать метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются системой Р450.
Изучалось лекарственное взаимодействие Кубицина с азтреонамом, тобрамицином, варфарином и пробенецидом. Кубицин не влияет на биодоступность варфарина или пробенецида, и эти лекарственные средства также не меняли фармакокинетику даптомицина. Фармакокинетика даптомицина не претерпела значительного изменения под влиянием азтреонама.
Хотя небольшие изменения фармакокинетики даптомицина и тобрамицина отмечали при одновременном использовании в виде в/в инфузии в течение 30 мин с Кубицином в дозе 2 мг/кг, но изменения не были статистически значимыми. Взаимодействие между даптомицином и тобрамицином при утвержденной дозе Кубицина неизвестно. следует соблюдать осторожность при употреблении Кубицина вместе с тобрамицином.
Опыт сочетанного применения Кубицина и варфарина ограничен. Исследования Кубицина с иными антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводились. В первые несколько дней после начала терапии Кубицином у пациентов, получающих Кубицин и варфарин, следует проводить мониторинг антикоагулянтной активности.
Опыт сочетанного применения даптомицина с иными лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию (в частности ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), ограничен. Но в некоторых случаях отмечены повышение уровня КФК и проявление рабдомиолиза у пациентов, принимающих одно из этих лекарственных средств на фоне терапии Кубицином. Предлогается, если это вероятно, временно прекратить использование лекарственных средств, способных вызвать миопатию на стадии терапии Кубицином, кроме случаев, когда польза от сопутствующего применения превышает риск. Если одновременного применения избежать невозможно, следует контролировать уровень КФК чаще 1
раза в неделю, и пациенты должны внимательно следить за любыми признаками или симптомами, которые могут свидетельствовать о миопатии.
Даптомицин выводится в основном путем почечной фильтрации, поэтому его уровень в плазме крови может быть повышен при одновременном использовании препаратов, уменьшающих почечную фильтрацию (в частности НПВП и ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при одновременном использовании вероятно фармакодинамическое взаимодействие из-за аддитивного влияния на почки. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении даптомицина с любым другим лекарственным средством, способным уменьшать почечную фильтрацию.
на стадии постмаркетингового наблюдения зарегистрированы случаи взаимодействия даптомицина и определенных реагентов, применяемых при некоторых методах определения протромбинового времени (ПВ)/МНО. Такое взаимодействие приводило к ошибочным результатам: увеличение ПВ и повышение МНО. Если у пациентов, которые принимают даптомицин, наблюдаются непонятные отклонения от нормы ПВ/МНО, следует учесть способность взаимодействия in
vitro
при проведении лабораторных анализов. Вероятность ложных результатов возможно минимизировать, если брать образцы для определения ПВ или МНО где-то на стадии наименьшей концентрации даптомицина в плазме крови.
Несовместимость. Кубицин несовместим с растворителями, содержащими глюкозу.

Передозировка

в случае передозировки рекомендована поддерживающая терапия. Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (≈15% лекарства элиминируется >4 ч) или путем перитонеального диализа (≈11% лекарства элиминируется >48 ч).

Условия хранения

в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С.
После восстановления: в течение применения химическая и физическая стабильность восстановленного р-ра во флаконе сохранялась в течение 12 ч при температуре 25 °С и 48 ч — при 2–8 °С. Химическая и физическая стабильность разведенного р-ра в пакетах для инфузии сохраняется в течение 12 ч при 25 °С или до 24 ч при температуре 2–8 °С.
Для 30-минутной инфузии совокупный срок хранения (восстановленного р-ра во флаконе и разведенного в пакете для инфузии) при 25 °С не должен превышать 12 ч (или 24 ч при температуре 2–8 °С).