ЛЕВИЦИТАМ р-р оральный, Фарма Старт инструкция по применению и характеристика

Название препарата: ЛЕВИЦИТАМ р-р оральный, Фарма Старт

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Леветирацетам считается производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на интранейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК и глицинрегулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинов. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания считается белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия лекарства.
Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первичногенерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.
Активность лекарства подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
Фармакокинетика. Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения лекарства клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечали. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Благодаря полному и линейному всасыванию уровни лекарства в плазме крови возможно предсказать, исходя из пероральной дозировки леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.
У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией лекарства в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 ч после приема орального р-ра).
Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Cmax в плазме крови достигается через 1,3 ч после приема лекарства. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения лекарства 2 раза в сутки. Cmax зачастую составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозировки 1000 мг и повторной дозировки 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозировки и не изменяется под влиянием пищи.
Распределение. Данных относительно распределения лекарства в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы крови (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5–0,7 л/кг массы тела, что где-то равно общему объему жидкости в организме.
Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозировки) считается ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы определен у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пиролидонового кольца (1,6% дозировки), второй — в результате рассоединения пирролидинового кольца (0,9% дозировки).
Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% дозировки.
Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не выявлено.
В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое воздействие или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP 1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP 2B6 и CYP 3A4, но в концентрациях, близких к Cmax после повторного применения 1500 мг 2 раза в сутки, это воздействие не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с иными веществами маловероятно.
Выведение. T½ лекарства из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозировки, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.
Основное количество лекарства, в среднем 95% дозировки, выделялось почками (около 93% дозировки — в течение 48 ч). С калом выводится лишь 0,3% дозировки.
Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 и 24% дозировки соответственно в первые 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг массы тела соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах, основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Пациенты приклонного возраста. У пожилых пациентов T½ увеличивается где-то на 40% (10–11 ч). Это связано с ухудшением функции почек у этой популяции.
Дети в возрасте 4–12 лет. После приема разовой дозировки (20 мг/кг) у детей с эпилепсией, T½ леветирацетама составлял 6 ч. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1 ч после приема дозировки. Cmax и AUC повышались линейно и зависели от дозировки. T½ составляет около 5 ч; общий видимый клиренс — 1,1 мл/мин/кг.
Дети в возрасте от 6 мес до 4 лет. После разовой дозировки (20 мг/кг) орального р-ра 100 мг/мл у детей с эпилепсией леветирацетам всасывался быстро, Cmax в плазме крови достигалась приблизительно через 1 ч после приема лекарства. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полураспада был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).
Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот результат более выражен у младенцев, с возрастом уменьшался и был незначительным в возрасте около 4 лет.
Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о повышении видимого клиренса леветирацетама где-то на 20% при одновременном использовании фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.
Нарушение функции почек. Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек предлогается корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. Использование).
У пациентов с анурией с терминальной стадией заболевания почек T½ составляет около 25 и 3,1 ч соответственно на стадии между сеансами диализа и на стадии его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени. Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с правильной функцией печени, но это было обусловлено в основном снижением почечного клиренса.
Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции дозировки не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м2, поддерживающую суточную дозу предлогается понизить на 50%.

Состав и форма выпуска

р-р оральный 100 мг/мл фл. 300 мл, с мерным шприцем, №
1

Леветирацетам 100 мг/мл


UA/11396/02/01 от 08.05.2014 до 08.05.2019

Показания

монотерапия (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.
Как дополнительная терапия при лечении:

  • парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 мес и массой тела от 10 кг, больных эпилепсией (в данной лекарственной форме);
  • миоклонических судорогах у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
  • первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Применение

препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Р-р оральный возможно принимать непосредственно или разведя в стакане воды. Суточную дозу делят на 2 одинаковых приема.
Монотерапия. Монотерапию у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет следует начинать с дозировки 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед дозу возможно увеличить до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу возможно повышать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 нед в зависимости от клинического ответа. Наибольшая суточная дозировка составляет 3000 мг (1500 мг 2 раза в сутки).
Дополнительная терапия. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов лекарства в зависимости от массы тела и дозировки.
Взрослые и дети (12–17 лет) с массой тела 50 кг или более. Начальная терапевтическая дозировка составляет 1000 мг/сут. С этой дозировки возможно начинать в 1-й день лечения.
В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу возможно увеличить до 3000 мг. Дозу возможно повышать или снижать на 1000 мг/сут каждые 2–4 нед.
Дети в возрасте от 6 мес до 17 лет с массой тела 10–50 кг. Начальная терапевтическая дозировка составляет 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу возможно повышать до 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Дозу запрещено повышать или снижать более чем на 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед. следует использовать минимальную эффективную дозу.
Рекомендуемые дозировки для детей с массой тела >10 кг и в возрасте старше 6 мес:

Масса тела, кг Начальная дозировка – 10 мг/кг 2 раза в сутки Наибольшая дозировка – 30 мг/кг 2
раза в сутки
10 100 мг 2 раза в сутки 300 мг 2 раза в сутки
15 150 мг 2 раза в сутки 450 мг 2 раза в сутки
20 200 мг 2 раза в сутки 600 мг 2 раза в сутки
25 250 мг 2 раза в сутки 750 мг 2 раза в сутки
>50 500 мг 2 раза в сутки 1500 мг 2 раза в сутки

У детей с массой тела ≥50 кг используют те же дозировки, что и у взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек. Суточную дозу леветирацетама нужно подбирать индивидуально, в соответствии с функцией почек, поскольку от нее зависит клиренс. Рекомендации по коррекции дозировки для детей с нарушением функции почек опираются на результаты исследования взрослых пациентов с нарушением функции почек.
Дозу лекарства следует корректировать, как показано в таблицах ниже. Сначала нужно определить клиренс креатинина пациента (CLcr) в мл/мин/1,73м2.
У взрослых CLcr в мл/мин возможно рассчитать по уровню креатинина в плазме крови по следующей формуле:
CLcr = [140 – возраст (в годах)] • маса тела (кг) / [72 • ККплазм. (мг/дл)].
CLcr для женщин возможно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем CLcr корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано ниже:
CLcr (мл/мин/1,73м2) = [CLcr (мл/мин) / ППТ пациента (м2)] • 1,73
Для подростков младшего возраста, детей и младенцев используют такую формулу (формула Шварца):
CLcr = [Рост (см) • ks] / ККплазм. (мг/дл)
У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.
Рекомендации по коррекции дозировки для взрослых пациентов и подростков с массой тела ≥50 кг с нарушением функции почек.

Степень тяжести почечной недостаточности Клиренс креатинина, мл/мин/1,73м2 Режим дозирования
Нормальная функция почек >80 500–1500 мг 2 раза в сутки
Легкая степень 50–79 500–1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень 30–49 250–750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая степень <30 250–500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе*) 500–1000 мг 1 раз в сутки**

*В 1-й день лечения предлогается прием нагрузочной дозировки 750 мг.
**После диализа предлогается использование дополнительной дозировки 250–500 мг.
Рекомендации по коррекции дозировки для детей с массой тела 10–50 кг и в возрасте старше 6 мес с нарушением функции почек.

Степень тяжести почечной недостаточности Клиренс креатинина, мл/мин/1,73м2 Дозировка и частота применения
Нормальная функция почек >80 10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг) 2 раза в сутки
Легкая степень 50–79 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 2 раза в сутки
Средняя степень 30–49 5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжелая степень <30 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе) 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 1 раз в сутки1, 2

1В 1-й день лечения предлогается использовать нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).
2После диализа предлогается использовать дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозировки для пациентов со слабым и умеренным наушением функции печени не требуется. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 суточную поддерживающую дозу предлогается понизить на 50%.
Способ применения р-ра орального. Дозировка осуществляется с помощью мерного шприца, который прилагается в упаковке.
Шприц номинальной емкости 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с делением 0,25 мл (соответствует 25 мг). Отмеренную дозу разводят в стакане воды (200 мл) или в бутылочке для кормления.
Инструкция по дозированию р-ра с помощью мерного шприца.
1. Открыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки.
2. Вставить переходник для шприца в горлышко флакона. Убедиться в том, что он надежно закреплен, после чего закрепить шприц в переходнике.
3. Перевернуть флакон вверх дном.
4. Набрать в шприц небольшое количество р-ра, потянув поршень вниз, затем нажать на поршень, чтобы удалить пузырьки воздуха.
5. Наполнить шприц р-ром, потянув поршень до отметки, которая соответствует необходимому количеству р-ра, назначенному врачом.
6. Перевернуть флакон дном вниз. Извлечь шприц из переходника.
7. Ввести содержимое шприца в стакан с водой или бутылочку для кормления, нажав на поршень до упора.
8. Выпить содержимое стакана полностью.
9. Промыть шприц водой.
10. Закрыть флакон пластиковым колпачком.

Противопоказания

повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам лекарства.

Побочные эффекты

очень частые побочные реакции (≥10%):
общие расстройства: астения.
В отношении нервной системы: сонливость/усталось.
Частые побочные реакции (≥1%, <10%):
В отношении крови: тромбоцитопения.
В отношении пищеварительной системы: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
В отношении нервной системы: амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, расстройства внимания, нарушения памяти.
В отношении психики: агрессия, возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность/изменения настроения, враждебность, бессонница, раздражительность, нервозность, расстройства личности, аномальные мысли.
Расстройства питания и обмена веществ: aнорексия, увеличение массы тела. Риск анорексии возрастает при одновременном использовании топирамата с леветирацетамом.
В отношении органа слуха и равновесия: вертиго.
В отношении органа зрения: диплопия, нечеткость зрения.
В отношении скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: случайные травмы.
Инфекции и инвазии: инфекции, назофарингит.
В отношении дыхательной системы: усиление кашля.
В отношении кожи и подкожной клетчатки: экзема, зуд, высыпания.
Кроме побочных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований и указанных выше, в постмаркетинговый период отмечали нижеприведенные нежелательные явления. Из-за недостаточности данных установить их частоту невозможно.
Нежелательными явлениями, которые наиболее часто выявляли в постмаркетинговый период, были нарушения со стороны нервной системы и психические расстройства.
В отношении крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга).
В отношении психики: аномальное поведение, гнев, возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, психические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальные мысли.
В отношении нервной системы: парестезии, хореоатетоз, дискинезия.
В отношении кожи и подкожной клетчатки: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема и алопеция (в нескольких случаях алопеции отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама).
В отношении пищеварительной системы: панкреатит.
В отношении гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность.
Отклонения от нормы, выявленные в ходе лабораторных исследований: патологические результаты печеночных проб, уменьшение массы тела.

Особые указания

если нужно прекратить прием лекарства, это предлогается проводить постепенно (в частности для взрослых и подростков с массой тела ≥50 кг следует снижать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 нед; для младенцев в возрасте от 6 мес, детей и подростков с массой тела 5–50 кг следует снижать дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед).
Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозировки леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени предлогается провести оценку функции почек перед тем, как назначать дозу лекарства.
Случаи суицида, попытки суицида и суицидальные мысли отмечали у пациентов на фоне лечения леветирацетамом. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных мыслей своему врачу.
Надлежит использовать с осторожностью у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности.
Использование на стадии беременности и кормления грудью. Данных о использовании леветирацетама у беременных недостаточно. Результаты опытов на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам не следует использовать на стадии беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Как и в случае с иными противоэпилептическими лекарствами, физиологические изменения на стадии беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выраженное в III триместр (до 60% исходной концентрации до беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению патологии и повредить матери и плоду.
Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не предлогается. Если леветирацетам нужно использовать на стадии кормления грудью, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Дети. В данной лекарственной форме препарат предназначен для применения у детей с массой тела от 10 кг и в возрасте старше 6 мес. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, указаны в разделе ПОКАЗАНИЯ.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований по изучению влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Из-за вероятной индивидуальной чувствительности у некоторых пациентов могут отмечать сонливость и другие симптомы и признаки, связанные с воздействием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе повышения дозировки. Поэтому таким пациентам следует воздерживаться от деятельности, требующей скорости психомоторных реакций, в частности при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Взаимодействия

препарат не взаимодействует с иными противоэпилептическими лекарствами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон). Нужно учитывать, что клиренс леветирацетама на 22% выше у детей, принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекции дозировки не требуется.
Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, угнетает почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Но концентрация этого метаболита остается низкой. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Воздействие леветирацетама на пробенецид не исследовали, воздействие леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются, в частности НПВП, сульфонамиды и метотрексат, неизвестно.
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значение протромбинового времени оставалось неизмененным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама не изменялась в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижалась. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Передозировка

симптомы и признаки. Сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.
Лечение: прием активированного угля и промывание желудка. Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60%).

Условия хранения

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.