РЕВАЦИО, Pfizer Inc. инструкция по применению и характеристика

Название препарата: РЕВАЦИО, Pfizer Inc.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Силденафил считается мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) типа
5 цГМФ — фермента, отвечающего за расщепление цГМФ. Помимо наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ-5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил увеличивет содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к снижению тонуса последних. У пациентов с легочной АГ это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока.
Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro показали, что силденафил считается селективным в отношении ФДЭ-5. Его воздействие более мощное именно на ФДЭ-5, чем на другие известные ФДЭ. Его селективность к ФДЭ-5 в 10 раз выше, чем к ФДЭ-6, участвующему в фотопреобразовательном пути метаболизма в сетчатке глаза, а также в 80 раз выше, чем к ФДЕ-1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. Например, силденафил имеет более чем в 4000 раз выше селективность к ФДЭ-5, чем к ФДЭ-3, цАМФ — специфической изоформе ФДЭ, которая задействована в регуляции сердечной сократимости.
Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного АД, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозировки 80 мг 3 раза в сутки пациентами с системной АГ среднее снижение уровня систолического и диастолического АД по сравнению с исходными показателями составило 9,4 и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозировки 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной АГ наблюдалось менее выраженное снижение АД (как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст). При рекомендованной дозе 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижение ни систолического, ни диастолического АД.
Однократное использование силденафила в дозе 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводит к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозировке 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной АГ не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.
В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой пероральной дозировки 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (более 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического АД в состоянии покоя снизились на 7 и 6% соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее легочное систолическое АД снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.
У нескольких испытуемых, проходивших 100-оттеночный тест Фарнсворта — Манселла, через 1 ч после приема 100 мг лекарства были выявлены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий/зеленый). Эти эффекты исчезали через 2 ч после применения лекарства. Вероятно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с угнетением ФДЭ-6, участвующей в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе плацебо-контролируемого исследования среди незначительного количества пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил (разовая дозировка 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность для взрослых пациентов с легочной АГ. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое обследование с участием 278 пациентов с первичной легочной АГ, легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, и легочной АГ после хирургического восстановления врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20; 40 или 80 мг 3 раза в сутки.
Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода.
Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 мин на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, наблюдалось при употреблении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозировки не наблюдалось.
При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 мин дистанции наблюдалось при употреблении дозировки 20 мг. Для II и III классов пройдена дистанция увеличилась на 49 м (р=0,0007) и 45 м (р=0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.
Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 нед лечения, и этот результат сохранялся на 8-й и 12-й неделях.
Пациенты достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии при употреблении всех доз силденафила по сравнению с теми, кто применял плацебо. Эффекты силденафила не зависели от дозировки. Воздействие силденафила на смертность неизвестно.
Данные по долгосрочному выживанию. Пациенты, которые принимали участие как правило исследовании, соответствовали требованиям участия в долгосрочном открытом продолжении этого исследования (общее количество
— 207). Оценка их выживаемости в течении длительного периода проводилась в течение не менее 3 лет. У этой популяции показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости оценивались по методу Каплан — Мейера и составляли соответственно 96, 91 и 82%. 1-, 2- и 3-летняя выживаемость у пациентов со II функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составила соответственно 99, 91 и 84%, а у пациентов с III функциональным классом эти показатели в начале исследования составляли соответственно 94; 90 и 81%.
Эффективность применения лекарства у взрослых пациентов с легочной АГ (в комбинации с эпопростенолом). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое обследование с участием 267 пациентов с легочной АГ, состояние которых было стабилизировано с помощью введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной АГ, как первичная легочная АГ (212/267, 79%) и легочная АГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозировки, начиная с 20 до 40 мг, и затем до 80 мг 3 раза в сутки) в комбинации с в/в применением эпопростенола.
Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 мин, на 16-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, наблюдалось в группах пациентов, получавших силденафил, по сравнению с теми, кто применял плацебо.
Больные, которые применяли силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Время до начала клинического ухудшения, что было вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до возникновения первого случая клинического ухудшения (смерть, трансплантация легких, начало терапии босентаном или клиническое ухудшение, которое требовало коррекции терапии эпопростенолом). Использование силденафила существенно продлевало время до клинического ухудшения легочной АГ по сравнению с плацебо (р=0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 (17,6%) пациентов по сравнению с 8 (6%) в группе силденафила.
Дети. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое обследование в параллельных группах для установления оптимальных доз лекарства с участием 234 больных в возрасте 1–17 лет с массой тела ≥8 кг. В исследовании принимали участие пациенты с первичной легочной АГ (33%) и вторичной легочной АГ, вызванной врожденными пороками сердца (системно-легочный шунт
— 36%, хирургическая реконструкция — 30%), раньше не получавшие специфическую терапию для лечения легочной АГ.
Целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 нед у детей для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых дает способность выполнить этот тест (n=115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни. Пациенты были распределены в 1 из 3 групп применения низких (10 мг), средних (10–40 мг) или высоких доз (20–80 мг) силденафила 2 раза в сутки или плацебо. Дозировки лекарства, применяемые в каждой группе, зависели от массы тела. Соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и/или кислород), было подобным в комбинированной группе применения силденафила (47,7%) и группе плацебо (41,7%).
Первичной конечной точкой было плацебо-откорректированное изменение пика объема потребленного кислорода (VO2) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16-й неделе лечения. Пик VO2 измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозировки лекарства. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO2 был сопоставим в группе силденафила (17,37–18,03 мл/кг/мин) и слегка выше, чем такой в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результат основного анализа (при употреблении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не являлся статистически значимым (р=0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ 1,72–20,94).
Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. при употреблении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18% (95% ДИ 2–32%) и 27% (95% ДИ 14–39%) по сравнению с таковым при употреблении плацебо; использование низких доз силденафила не показало статистически значимой разницы по снижению индекса сопротивления легочных сосудов по сравнению с применением плацебо, и продемонстрировало незначительную разницу по снижению среднего давления в легочной артерии по сравнению с применением плацебо. Наблюдалось повышение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10; 4 и 15% при употреблении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.
Только при употреблении высоких доз силденафила наблюдалось значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо.
Данные за длительный период исследования. Пациенты, которые принимали участие в плацебо-контролируемом исследовании, соответствовали требованиям участия в длительном рандомизированном исследовании с начальной слепой фазой после открытого исследования применения низких, средних и высоких доз силденафила. Разрешалось проводить подбор дозировки.
Показатели 3-летней выживаемости у пациентов с массой тела более 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплан — Мейера и составляли 92, 90 и 84% при употреблении низких, средних и высоких доз лекарства соответственно. Для больных с массой тела ≤20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составили 93 и 94% при употреблении средних и высоких доз соответственно.
Данные, охватывающие период более 7 лет после начала исследования, содержат сообщения о 35 летальных случаях. Они зафиксированы как на стадии терапии, так и на стадии последующего наблюдения за выживаемостью. Частота летальных исходов при употреблении высоких, средних и низких доз силденафила составила 20; 14 и 9% соответственно. Хотя ни один из летальных случаев не рассматривался исследователями как связанный с применением лекарства, пациентам, которые используют высокие дозировки, предлогается их снижать. Не следует применить высокие дозировки силденафила у детей.
После 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO2. У 59% от общего числа пациентов, принимавших Ревацио и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмонарный нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO2 по сравнению с начальным уровнем. Аналогично, у 141 (81%) из 174 пациентов, которые применяли силденафил в течении плацебо-контролируемого исследования, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось после 1 года.
Фармакокинетика
Всасывание. Силденафил быстро всасывается. Cmax в плазме крови достигается в пределах 30–120 мин (в среднем 60 мин) с момента перорального применения лекарства до еды. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном использовании составляет 41% (диапазон — 25–63%). После перорального применения силденафила в диапазоне доз 20–40 мг 3 раза в сутки AUC и Cmax повышаются пропорционально дозе. После приема 80 мг 3 раза в сутки наблюдается более значительное повышение концентрации силденафила в плазме крови, чем возможно было бы ожидать пропорционально дозе. У пациентов с легочной АГ биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки в среднем на 43% (90% ДИ 27–60%) выше по сравнению с таковой при употреблении более низких доз.
при употреблении силденафила на стадии приема пищи скорость всасывания замедляется. В таких условиях средняя задержка Tmax составляет 60 мин, а среднее снижение Cmax — 29%, хотя степень абсорбции существенно не изменяется (AUC снизилась на 11%).
Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения дозировки 20 мг 3 раза в сутки средняя наибольшая общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметил метаболит где-то на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от общей концентрации лекарства.
Биотрансформация. Силденафил метаболизируется как правило печеночными микросомальными изоферментами CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (второстепенный). Основной циркулирующий метаболит считается результатом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, имеет селективность к ФЭД, а его активность in vitro к ФДЭ-5 составляет около 50% активности лекарственного средства. Метаболит N-десметил далее метаболизируется с T½ около 4 ч. У пациентов с легочной АГ концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72% концентрации силденафила после применения дозировки 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое воздействие метаболита составляет 36% такового силденафила). Дальнейшее воздействие на эффективность неизвестно.
Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с терминальным T½ 3–5 ч. После перорального или в/в введения силденафил выводится в виде метаболитов как правило с калом (около 80% введенной пероральной дозировки) и в меньшем количестве с мочой (приблизительно 13% введенной пероральной дозировки).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты приклонного возраста. Здоровые добровольцы приклонного возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации в плазме крови силденафила и активного N-десметил метаболита по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40%.
Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) после приема разовой пероральной дозировки 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и Cmax на 100 и 88% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, в исследуемых с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметил метаболита были достоверно повышенными на 200 и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у исследуемых с правильной функцией почек.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что привело к повышению AUC (85%) и Cmax (47%) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у исследуемых с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметил метаболита были достоверно повышены до 154 и 87% соответственно, чем у испытуемых с правильной функцией печени.
Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась.
Фармакокинетика в популяциях. У пациентов с легочной АГ при употреблении лекарства в исследуемом диапазоне доз 20–80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20–50% выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдался также рост уровней Cmin в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступность силденафила при пероральном использовании у пациентов с легочной АГ, чем у здоровых добровольцев.
Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, продемонстрировал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2 ч при массе тела 10–70 кг, однако не демонстрировал различий, которые могли бы быть клинически значимыми. Сmax после однократного применения 20 мг силденафила внутрь составляла 49; 104 и 165 нг/мл для пациентов с массой тела 70; 20 и 10 кг соответственно. Сmax после однократного применения 10 мг силденафила внутрь составляла 24; 53 и 85 нг/мл для пациентов с массой тела 70; 20 и 10 кг соответственно. Тmax составляет приблизительно 1 ч и практически не зависит массы тела.

Состав и форма выпуска

табл. п/плен. оболочкой 20 мг, №
90

Сильденафил 20 мг


UA/6839/01/01 от 19.07.2012 до 19.07.2017

Показания

лечение пациентов с легочной АГ II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрирована эффективность лекарства при терапии первичной легочной АГ и легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.
Лечение легочной АГ у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность лекарства в отношении усиления толерантности к физической нагрузке или улучшения гемодинамики была продемонстрирована при терапии первичной легочной АГ и легочной АГ, ассоциированной с врожденными пороками сердца.

Применение

препарат Ревацио предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом около 6–8 ч независимо от приема пищи.
Начинать и контролировать лечение должен врач с опытом терапии легочной АГ. В случае клинического ухудшения на стадии терапии Ревацио следует рассмотреть способность применения альтернативной терапии.
Взрослые. Рекомендуемая дозировка составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если использование следующей дозировки лекарства было пропущено, нужно как возможно быстрее принять следующую и продолжать использование лекарственного средства в обычном режиме. Не следует использовать двойную дозу лекарства, для того чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Пациенты, применяющие другие лекарства. Вообще любую коррекцию дозировки следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В случаях назначения силденафила пациентам, которые уже используют ингибиторы CYP 3A4, такие как эритромицин или саквинавир, дозу лекарства Ревацио следует понизить до 20 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения силденафила с такими более мощными ингибиторами CYP 3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу предлогается понизить до 20 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозировки силденафила может потребоваться в случае его применения одновременно с индукторами CYP 3A4.
Пациенты приклонного возраста (в возрасте старше 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозировки у пациентов приклонного возраста. Клиническая эффективность, характеризующаяся расстоянием, пройденным за 6 мин, у больных приклонного возраста может быть ниже.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью, в том числе тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин), коррекция начальной дозировки не требуется. Необходимость снижения дозировки лекарства до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки польза/риск и только в том случае, если пациент плохо переносит лечение.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция начальной дозировки не требуется. Необходимость снижения дозировки лекарства до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки польза/риск и только в том случае, если лечение плохо переносится. Ревацио противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Дети
Использовать препарат в форме таблеток у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, это зачастую вероятно в возрасте старше 5 лет.
Дозировка лекарства у детей с массой тела более 20 кг составляет 20 мг 3 раза в сутки. Использование высоких доз лекарства у этой категории пациентов не предлогается.
Препарат не следует использовать детям до 1 года.
Прекращение лечения. Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения Ревацио не сопровождается ухудшением течения легочной АГ. Но, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения на стадии отмены лекарства, дозу следует снижать постепенно. В течение периода прекращения лечения предлогается усиленно контролировать состояние пациента.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарства;

  • одновременное использование с донорами оксида азота (в частности амилнитрит) или нитратами в любой форме из-за гипотензивного действия нитратов;
  • одновременное использование с более мощными ингибиторами CYP 3A4 (в частности кетоконазол, итраконазол, ритонавир);
  • у пациентов с односторонней потерей зрения вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5;

у пациентов с заболеваниями, приведенным ниже, поскольку безопасность силденафила не исследовали у таких подгрупп пациентов:

  • тяжелая печеночная недостаточность;
  • недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;
  • тяжелая артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.) в начале лечения.

Побочные эффекты

в 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения лекарства Ревацио побочные эффекты имели, в основном, легкую и умеренную степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥10%), которые возникали при употреблении лекарственного средства по сравнению с плацебо, были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.
Побочные реакции, возникшие у >1% пациентов, получавших Ревацио, и были наиболее частыми (разница >1%) при употреблении Ревацио в опорном исследовании или по комбинированными результатами обоих плацебо-контролируемых исследований при лечении легочной АГ, в дозах 20; 40 или 80 мг 3 раза в сутки, приведены ниже и распределены по классам и частоте появления очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1 000 до ≤1/100) и частота неизвестна (запрещено оценить по имеющимся данным).
В каждой из этих групп побочные реакции представлены в порядке снижения степени их тяжести.
Инфекции и инвазии: часто
— воспаление подкожно-жирового слоя, грипп, синусит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.
Метаболические и алиментарные расстройства: часто — задержка жидкости.
Нарушения со стороны психики: часто
— бессоница, тревожность.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаза, гиперемия глаза; редко
— снижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто — головокружение; неизвестно
— внезапная глухота*.
Сосудистые нарушения: очень часто: приливы крови; частота неизвестна — артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто
— бронхит, носовое кровотечение, ринит, кашель, заложенность носа.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто
— диарея, диспепсия; часто
— гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость во рту.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто
— алопеция, эритема, ночная потливость; неизвестно — сыпь.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто
— боль в конечностях; часто
— миалгия, боль в спине.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко: гинекомастия; неизвестно: приапизм, продолжительная эрекция.
Общие нарушения и реакции в месте введения лекарства: часто — лихорадка.
*Внезапное снижение или потеря слуха наблюдали у незначительного количества пациентов на стадии постмаркетинговых клинических исследований при употреблении всех ингибиторов ФДЭ-5, в том числе силденафила.
К побочным явлениям/реакциям, о которых сообщалось в течение постмаркетингового периода с неустановленной частотой, возникавших при употреблении силденафила для лечения при эректильной дисфункции у мужчин, относятся нарушения со стороны органа зрения: неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты поля зрения.
Дети. Побочные реакции, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемом исследовании при использование низких, средних и высоких доз лекарства Ревацио 3 раза в сутки у детей 1–17 лет были сопоставимы с таковыми у взрослых. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением комбинированных доз лекарственного средства, которые возникали с частотой ≥1% по сравнению с плацебо, были: рвота (5,2%), кашель (1,7%), лихорадка (1,7%), тошнота, боль в нижней или верхней части брюшной полости, фотофобия (по 1,1%). Такие побочные реакции, как усиление эрекции и внезапная эрекция, возникали с общей частотой 9% при употреблении различных доз силденафила у пациентов мужского пола. Большая часть побочных реакций были легкой и средней степени тяжести.
Согласно данным, которые были ограничены медианой продолжительности терапии 2,2 года (диапазон 0–5 лет), наиболее частыми побочными реакциями, связанными с использовании лекарственного средства, были: головная боль (13,2%), усиление эрекции (9,0%), рвота (6,8%), боль в брюшной полости (3,4%), кашель и диспепсия (по 2,6%).

Особые указания

эффективность лекарства Ревацио для пациентов с тяжелой легочной АГ (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует использовать рекомендованные для лечения заболевания тяжелой степени лекарственные средства (в частности эпопростенол). Соотношения польза/риск силденафила у пациентов с легочной АГ и функционального класса не определялось.
Клинические исследования по эффективности применения силденафила проводили для таких форм, как первичная (идиопатическая) легочная АГ и легочная АГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или с врожденными пороками сердца. Использование силденафила при других формах легочной АГ не предлогается.
Пигментная дистрофия сетчатки. Безопасность силденафила не исследовали у пациентов с такими наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, как пигментная дистрофия сетчатки (у некоторых из них имеются генетические нарушения ретинальной ФЭД), поэтому использовать препарат у этих больных не предлогается.
Сосудорасширяющее воздействие. Перед применением силденафила врачи должны тщательно взвесить, может ли легкое или умеренное сосудорасширяющее воздействие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными сопутствующими состояниями, в частности с гипотонией, гиповолемией, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией.
Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. на стадии постмаркетингового применения силденафила для коррекции мужской эректильной дисфункции сообщалось о возникновении серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, АГ и гипотонию, которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство пациентов (однако не все) уже имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Многочисленные побочные реакции наблюдали на стадии или сразу после полового акта, незначительная часть побочных эффектов возникала вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует ли непосредственная связь между указанными выше побочными реакциями и этими или иными факторами.
Приапизм. Силденафил следует использовать с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (в частности при искривлении, кавернозном фиброзе или патологии Пейрони) или у больных с состояниями, способствующими развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Побочные реакции со стороны органа зрения. при употреблении силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 были зарегистрированы нарушения зрения и случаи неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва. Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения препарат следует отменить и срочно обратиться к врачу.
Блокаторы α-адренорецепторов. Пациентам, принимающим блокаторы α-адренорецепторов, использовать силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных больных. С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом возможно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, следует проинформировать их, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
Нарушение свертываемости крови. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет никакой сведений относительно безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или острой пептической язвой. Таким образом, использование силденафила у этой группы больных вероятно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Антагонисты витамина К. У пациентов с легочной АГ риск появления кровотечения может быть выше в случае, когда использование силденафила начинают у тех из них, которые уже используют антагонисты витамина К, особенно у лиц с легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.
Окклюзионные заболевания вен. Нет данных относительно применения силденафила у пациентов с легочной гипертензией, вызванной легочным окклюзионным заболеванием вен. У таких больных при употреблении вазодилататоров (главным образом простациклина) были зарегистрированы случаи развития опасного для жизни отека легких. Таким образом, если при употреблении силденафила у пациентов с легочной АГ появляются признаки отека легких, следует заподозрить возможность окклюзионного заболевания вен.
Непереносимость галактозы. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует использовать у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Использование на стадии беременности и кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции для мужчин и женщин. Информация об эффектах лекарства Ревацио при его использовании у беременных ограничена. Поэтому назначать лекарственное средство женщинам репродуктивного возраста не предлогается, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.
Период беременности. Нет данных относительно применения силденафила у беременных. Исследования на животных не указывают на наличие непосредственного или опосредованного влияния лекарства на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие влияния лекарства на постнатальное развитие.
Ввиду отсутствия данных Ревацио не следует использовать у беременных, кроме случаев, когда существует необходимость применения лекарства.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли силденафил в грудное молоко, поэтому его не следует использовать на стадии кормления грудью.
Фертильность. Основываясь на стандартных исследованиях фертильности и данных доклинических исследований риска для человека не существует.
Дети
Препарат используют у детей с массой тела более 20 кг для лечения легочной АГ. Безопасность и эффективность применения лекарства Ревацио у детей в возрасте до 1 года не установлены, информация об этом отсутствует.
Препарат не следует использовать детям до 1 года.
В длительном расширенном исследовании наблюдалось повышение риска летальных исходов у пациентов, получавших дозировки выше, чем рекомендовано. Поэтому детям с легочной АГ не предлогается использовать более высокие дозировки, чем рекомендованные.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или работе с иными механизмами
на стадии клинических исследований силденафила были зарегистрированы головокружение и нарушение зрения, что нужно учитывать при управлении транспортом или работе с иными механизмами.
Исследования относительно влияния на возможность управлять транспортным средством или работать с механизмами не проводились.

Взаимодействия

воздействие других лекарственных средств на силденафил
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила опосредуется главным образом такими изоформами цитохрома P450, как CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2С9 (второстепенный). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут понизить клиренс силденафила, а индукторы — увеличить его.
Исследования in vivo
Была проведена оценка одновременного применения силденафила внутрь и эпопростенола в/в (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика).
Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других лекарственных средств для лечения легочной АГ (в частности босентан, илопрост) в ходе контролируемых клинических исследований не изучали. Поэтому использовать эти препараты одновременно следует с осторожностью. Между силденафилом и босентаном существует фармакокинетическое взаимодействие (см. ниже информацию о взаимодействии с индукторами CYP 3A4 и влиянии силденафила на другие лекарственные средства).
Безопасность и эффективность одновременного применения Ревацио с иными ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с легочной АГ не изучали.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований легочной АГ, свидетельствуют о снижении клиренса силденафила и/или повышении его биодоступности при пероральном использовании, когда силденафил используется одновременно с субстратами CYP 3A4 и в комбинации с субстратами CYP 3A4 и блокаторами β-адренорецепторов. Использование этих лекарственных средств было единственным фактором, который статистически достоверно влиял на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной АГ. Экспозиция силденафила у больных, применяющих субстраты CYP 3A4 и субстраты CYP 3A4 с блокаторами β-адренорецепторов, была соответственно на 43 и 66% выше по сравнению с пациентами, которые не применяли препараты этих классов. при употреблении дозировки 80 мг 3 раза в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше по сравнению с таковой, наблюдавшейся при употреблении дозировки 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает повышение экспозиции силденафила, которая наблюдалась в специально разработанных исследованиях взаимодействия лекарства с ингибиторами CYP 3A4 (за исключением самых мощных ингибиторов CYP
3A4, в частности кетоконазола, итраконазола, ритонавира).
Индукторы CYP3 A4 оказывают существенное воздействие на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной АГ, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP 3A4 босентаном in vivo.
У здоровых добровольцев одновременное использование 125 мг босентана (умеренного индуктора CYP 3A4, CYP 2C9 и, вероятно, CYP 2C19) 2 раза в сутки и 80 мг силденафила 3 раза в сутки (в равновесном состоянии) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафила на 63%. Поэтому одновременно использовать эти препараты следует с осторожностью.
Нужно тщательно контролировать эффективность применения силденафила у пациентов, которые одновременно используют такие мощные индукторы CYP3 A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.
Одновременное использование ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося мощным ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза) и к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч уровни силденафила в плазме крови все еще составляли около 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл, когда применялся только силденафил. Это обусловлено тем, что ритонавир воздействует на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное использование силденафила и ритонавира пациентам с легочной АГ противопоказано.
Одновременное использование ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP 3A4, в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению Cmax силденафила на 140% и AUC силденафила — на 210%. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозированию приведены в разделе Использование.
Использование разовой дозировки 100 мг силденафила одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP 3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) привело к повышению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182%. У здоровых добровольцев мужского пола не получено ни одного подтверждения влияния азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или T½ силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекции дозировки не требуется.
Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP 3A4, при одновременном использовании с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации силденафила в плазме крови на 56%. Коррекции дозировки не требуется.
Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP 3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны таковым ритонавира. Предполагают, что эффекты таких ингибиторов CYP 3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут меньше, чем таковые ритонавира, и больше, чем эффекты ингибиторов CYP 3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Вероятно, экспозиция повысится в 7 раз. Поэтому при употреблении ингибиторов CYP 3A4 предлогается проводить коррекцию дозировки.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с легочной АГ указывают на то, что одновременное использование силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP 3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с субстратами CYP 3A4.
Грейпфрутовый сок считается слабым ингибитором метаболизма CYP 3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекции дозировки не требуется, однако одновременное потребление грейпфрутового сока и силденафила не предлогается.
Разовые дозировки антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила.
Одновременное использование пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не имело влияния на фармакокинетику силденафила.
Никорандил считается активатором калиевых каналов и нитратом одновременно. В связи с наличием нитратного компонента он обладает возможностью существенного взаимодействия с силденафилом.
Воздействие силденафила на другие лекарственные средства
Исследования in vitro
Силденафил считается слабым ингибитором таких изоформ цитохрома Р450, как CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP 3А4 (ПК50 >150 мкм).
Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами ФЭД, такими как теофиллин или дипиридамол.
Исследования in vivo
при употреблении силденафила (50 мг) одновременно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые также метаболизируются системой CYP 2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось.
Силденафил значительно не влиял на экспозицию аторвастатина (AUC повысилась на 11%), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP 3A4.
Взаимодействие между силденафилом (100 мг однократно) и аценокумаролом не наблюдалось.
Силденафил (50 мг) не увеличивает времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное воздействие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.
В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) привел к увеличению AUC босентана (125 мг 2 раза в сутки) на 50%. Поэтому использовать эти препараты одновременно следует с осторожностью.
на стадии специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином у пациентов с АГ, наблюдалось дополнительное снижение систолического АД у пациентов, которые находились в положении лежа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения были аналогичны тем, что наблюдались при введении здоровым добровольцам только силденафила.
на стадии 3 специальных исследований взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25; 50 или 100 мг) одновременно применяли у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа на спине соответственно на 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., и среднее дополнительное снижение АД, когда пациенты находились в положении стоя, соответственно на 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. При одновременном использовании силденафила и доксазозина у больных, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях описывали случаи головокружения и предобморочного состояния, однако без синкопе. Одновременное использование силденафила у пациентов, которые используют блокаторы α-адренорецепторов, может привести к симптоматической гипотензии у предрасположенных лиц.
Силденафил (100 мг однократно) не влияет на фармакокинетические характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося субстратом/ингибитором CYP 3A4.
Согласно известному влиянию на метаболизм оксида азота/цГМФ силденафил потенцировал гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное использование с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано.
Силденафил не имел клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) в плазме крови.
Дети. Обследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Передозировка

в клинических исследованиях с участием добровольцев после применения разовой дозировки силденафила до 800 мг побочные реакции были подобны тем, которые наблюдали при употреблении силденафила в более низких дозах, однако отмечались чаще и были более тяжелыми. Использование силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, однако вызывало роста количества случаев развития побочных реакций (головная боль, приливы крови, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения со стороны органа зрения).
В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания лекарства с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °С.