Себиво (Sebivo) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Себиво (Sebivo)

Форма выпуска, состав и пачка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слегка желтого цвета, овальные, слегка закругленные, со скошенными краями, с маркировкой «LDT» на одной стороне.









1 таб.
телбивудин 600 мг


Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, поливинилпирролидон (повидон), натрия карбоксиметилкрахмал тип А, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид, полиэтиленгликоль (макрогол 400), тальк, гипромеллоза.


14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении вируса гепатита В

Регистрационные №№:



  • таб., покр. пленочной обол., 600 мг: 28 шт. — ЛСР-000067, 21.05.07

Фармакологическое действие

Противовирусный продукт, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида.

Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения в клетке 14 ч. Телбивудин-5′-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом — тимидин-5′-трифосфатом. Включение телбивудина-5′-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Препарат более выражено ингибирует синтез второй молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой. Телбивудин-5’фосфат в концентрациях до 100 μМ не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 μМ не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты в организме человека.

Телбивудин обладает специфичной антивирусной активностью против вируса гепатита В. Препарат не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ.

Прием телбивудина в дозе 600 мг/сут на протяжении 52 недель у 75.3% HBeAg-позитивных больных приводит к снижению ДНК вируса гепатита В менее 5 log10 копий/мл, нормализации уровня АЛТ, исчезновению HBeAg. По данным биопсии снижение выраженности воспаления при отсутствии признаков прогрессирования фиброза отмечалось у 71% больных, получавших телбивудин.

Снижение уровня ДНК вируса гепатита В ниже границы чувствительности (менее 300 копий/мл) при употреблении телбивудина в дозе 600 мг/сут на протяжении 52 недель отмечалось у 60.0% HBeAg-позитивных и у 88.3% HBeAg-негативных больных. Развитие генотипической устойчивости к телбивудину наблюдалось у 3% HBeAg-позитивных и 2.1% HBeAg-негативных больных. У больных с подтвержденной резистентностью к телбивудину также отмечалось уменьшение концентрации АЛТ и ДНК вируса гепатита В по сравнению с исходным уровнем, однако у части этих больных терапевтическое действие продукта было менее выраженным.

Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10000 μМ и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не вызывал изменения интервала QT или каких-или других параметров ЭКГ.

Воздействие на вирус гепатита В, устойчивый к противовирусной терапии

Нет достаточных данных о использовании телбивудина у больных, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к ламивудину. In vitro телбивудин активен в отношении M204V (одиночная мутация) ламивудинорезистентного штамма вируса гепатита В, однако не проявляет активности в отношении ламивудинорезистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) вируса гепатита В.

Нет достаточных данных о использовании телбивудина у больных, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к адефовиру. In vitro телбивудин проявляет активность в отношении N236T адефовирорезистентного штамма вируса гепатита В.

Клиническая резистентность к телбивудину, ассоциированная с YMDD мутацией вируса гепатита В (M204V), была некординальной. При лечении телбивудином не выявлялось образования L180M/M204V штаммов, также ранее неизвестных или специфичных телбивудинорезистентных мутационных штаммов.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев в последствии приема вещества вовнутрь в единоразовой дозе 600 мг Cmax телбивудина в плазме крови составляла 3.2±1.1 мг/мл и достигалась через 3±1 ч в последствии приема. AUC составляла 28.0±8.5 мг х ч/мл. Индивидуальная вариабельность показателей системного действия (Cmax, AUC) составляет менее 30%. Абсорбция телбивудина и системное действие на организм не менялись при единоразовом приеме продукта в дозе 600 мг вместе с пищей.

Распределение

Фармакокинетические параметры телбивудина носят линейный характер в диапазоне доз от 25 мг до 1800 мг. Равновесное состояние достигается за 5-7 дней приема продукта 1 раз/сут с примерной аккумуляцией системного воздействия в 1.5 раза и предполагаемым T1/2 с учетом кумуляции равным 15 ч. При постоянном приеме телбивудина в дозе 600 мг/сут Css в плазме составляет примерно 0.2-0.3 мкг/мл.

Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (в пределах 3.3%). Кажущийся Vd телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях.

Метаболизм

При назначении телбивудина, меченного 14С, людям образования его метаболитов не выявлено. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450.

Выведение

После достижения Cmax снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с T1/2 конечной фазы 41.8-11.8 ч.

Телбивудин выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь единоразово в дозе 600 мг примерно 42% дозы появляется в моче на протяжении 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не имеется существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.

Фармакокинетические особости применения Себиво у малышей не установлены.

Фармакокинетика телбивудина при приеме в единоразовой дозе изучалась у больных, не страдающих хроническим вирусным гепатитом, с различной степенью нарушений функции почек (оценка по клиренсу креатинина). У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) наблюдается увеличение биодоступности и снижение общего клиренса телбивудина. При назначении пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек Себиво следует увеличивать интервал между приемами продукта. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Себиво надлежит принимать в последствии проведения гемодиализа. Гемодиализ (до 4 ч) сокращает системное воздействие телбивудина примерно на 23%. После проведенного гемодиализа коррекция режима дозирования продукта проводится в зависимости от значения КК. При регулярном гемодиализе коррекции дозирования продукта не требуется.

Фармакокинетика телбивудина в последствии приема в единоразовой дозе 600 мг изучалась у больных, не страдающих хроническим вирусным гепатитом с нарушениями функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось. Не требуется изменения дозы Себиво у больных с нарушением функции печени.

Показания



  • хронический гепатит В у взрослых больных с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени

Режим дозирования

Для лечения хронического гепатита В рекомендуемая доза Себиво составляет 600 мг (1 таб.) 1 раз/сут внутрь независимо от приема пищи.

У больных с нарушениями функции почек при КК более 50 мл/мин коррекция дозы не требуется. У больных с КК менее 50 мл/мин необходима корреляция интервала между приемами, как показано в таблице:



















Клиренс креатинина (мл/мин)


Доза Себиво


более50


600 мг 1 раз/сут


30-49


600 мг через 48 ч


менее 30 (состояние, не требующее проведения гемодиализа)


600 мг через 72 ч


Терминальная стадия заболевания почек

600 мг через 96 ч


Пациентам находящимся на гемодиализе следует принимать Себиво в последствии проведения сеанса гемодиализа.


У больных с нарушениями функции печени коррекции дозы продукта не требуется.

Не имеется данных для специальных рекомендаций по режиму дозирования у больных пожилого возраста (старше 65 лет).

Побочное действие

Оценка безопасности применения Себиво была проведена более чем у 1500 человек, получавших телбивудин в дозе до 1800 мг/сут. В сравнительных исследованиях у больных с гепатитом В (1367 больных) профили безопасности телбивудина в дозе 600 мг/сут и ламивудина в дозе 100 мг/сут были сопоставимы.

Телбивудин в целом хорошо переносился, нежелательные явления носили слабый или умеренный характер. Прекращение терапии Себиво по причине развития нежелательных явлений, клинического прогрессирования заболевания или отсутствия эффективности на протяжении первых 52 недель лечения наблюдались в 0.3% случаев.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие часто (более 1/100, менее 1/10), иногда (более1/1000, менее 1/100). В каждой группе реакции перечислены в порядке снижения клинической значимости.

В отношении ЦНС и периферической нервной системы: часто — небольшое головокружение (1.5%), головная боль, иногда — периферическая невропатия.

В отношении пищеварительной системы: часто — увеличение уровня амилазы в крови, диарея, увеличение уровня липазы, тошнота, увеличение уровня АЛТ, иногда — увеличение уровня АСТ.

Дерматологические реакции: часто — сыпь.

В отношении костно-мышечной системы: часто — увеличение уровня КФК в крови (к 52 неделе лечения увеличение уровня КФК (степень 3/4) отмечалось у 7.5% больных, принимавших телбивудин и у 3.1% больных, принимавших ламивудин, средний уровень КФК был выше у больных, принимающих телбивудин. Однако с 53 недели терапии телбивудином увеличения уровня КФК не наблюдалось. В большинстве случаев увеличение уровня КФК проходило бессимптомно. Обычно на фоне постоянной терапии отмечалось снижение концентрации КФК), иногда — артралгия, миалгия.

Другие: часто — высокая утомляемость слабой степени (4%), иногда — утомляемость умеренная (0.3%), дискомфорт.

У некоторых больных, прекративших лечение телбивудином, отмечались тяжелые случаи острого обострения гепатита В. Данных о лечении обострений гепатита В в последствии прекращения терапии телбивудином нет.

Противопоказания



  • высокая восприимчивость к телбивудину или любому компоненту продукта

Не рекомендуется применение продукта у малышей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостатком данных об эффективности и безопасности.

Применение при беременности и питании грудью

Клинических данных о использовании телбивудина у беременных женщин нет. Себиво можно использовать при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Следует принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.

Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет.

Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим Себиво, следует отказаться от грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

У больных с нарушениями функции печени коррекции дозы продукта не требуется.

Применение при нарушениях функции почек

У больных с нарушениями функции почек при КК более 50 мл/мин коррекция дозы не требуется. У больных с КК менее 50 мл/мин необходима корреляция интервала между приемами, как показано в таблице:



















Клиренс креатинина (мл/мин)


Доза Себиво


более 50


600 мг 1 раз/сут


30-49


600 мг через 48 ч


менее 30 (состояние, не требующее проведения гемодиализа)


600 мг через 72 ч


Терминальная стадия заболевания почек


600 мг через 96 ч


Пациентам находящимся на гемодиализе следует принимать Себиво в последствии проведения сеанса гемодиализа.


Особые указания

С осторожностью следует использовать продукт при нарушении функции почек, у больных в последствии трансплантации печени, больных пожилого возраста.

Безопасность и эффективность применения телбивудина у больных в последствии трансплантации печени не установлена. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При надобности проведения терапии телбивудином у больных в последствии трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек на стадии и в последствии окончания применения Себиво.

У больных, прекративших лечение гепатита В продуктом Себиво, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени на протяжении, как минимум, нескольких месяцев в последствии прекращения лечения гепатита В. При надобности терапию гепатита В целесообразно возобновить.

Нет данных о том, что применение Себиво снижает риск передачи вируса гепатита В половым путем или через кровь.

Исследований по применению Себиво у больных с сопутствующими гепатиту В инфекциями (ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводилось.

Достаточного клинического опыта применения Себиво у больных в возрасте 65 лет и старше нет. Следует соблюдать осторожность при назначении Себиво пациентам этой возрастной группы, учитывая большую частоту снижения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных продуктов у данной категории больных.

Использование в педиатрии

Себиво не рекомендуется использовать у малышей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостатком данных об эффективности и безопасности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Применение Себиво не оказывает влияние на способность к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Случаев передозировки Себиво не отмечалось. Телбивудин хорошо переносится в дозах до 1800 мг/сут, в 3 раза превышающих рекомендуемые суточные дозы. Не определена наибольшая переносимая доза телбивудина.

Лечение: в случае передозировки следует отменить телбивудин и при надобности назначить соответствующую общую поддерживающую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при назначении Себиво с лекарственными продуктами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно увеличение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, протекающие при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1, и 3А4 цитохрома Р450 в печени. У животных телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Учитывая приведенные результаты и известные пути элиминации телбивудина, существует низкая потенциальная возможность взаимодействия Себиво с другими продуктами на уровне цитохрома Р450.

Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись в последствии многократного применения в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, циклоспорином или пегинтерфероном-альфа 2а.

В пилотном клиническом исследовании, посвященном изчению комбинации телбивудина 600 мг/сут и пегилированного интерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю п/к), было отмечено увеличение риска развития периферической невропатии. Следует соблюдать осторожность при назначении Себиво в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2а.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном использовании телбивудина с продуктами, вызывающими миопатию. При назначении Себиво вместе с продуктами, вызывающими миопатию, следует оценить ожидаемую пользу от терапии и потенциальный риск развития миопатии, также обеспечить наблюдение за пациентами для своевременного выявления болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.

На фоне монотерапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами или их приема в комбинации с антиретровирусными препаратами наблюдались случаи развития лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и периоди хранения

Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности — 2 года.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Себиво (Sebivo)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Себиво (Sebivo)».