Тайверб (Taiverb) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Тайверб (Taiverb)

Форма выпуска, состав и пачка


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись «GS XJG».



1 таб.


лапатиниба дитозилата моногидрат 405 мг,


что соответствует содержанию лапатиниба 250 мг.


Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат.


Состав пленочной оболочки: краситель Opadry желтый (гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).


Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Ингибитор протеинтирозинкиназы.


Фармакологическое действие


Противоопухолевый продукт. Обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor — HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет примерно 300 мин).


Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при употреблении в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.


Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) — ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков.Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других продуктов, также продуктов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.


Клиническая эффективность и безопасность


Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным продуктом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.


Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.


Фармакокинетика


Всасывание


Абсорбция в последствии приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 до 100%. Определяется в системном кровотоке примерно через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). Сmах достигается примерно через 4 ч в последствии приема лапатиниба.


Cssmax в равновесном состоянии при каждый деньм приеме дозы 1250 мг составляет примерно 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC — 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.


Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме продукта одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза, Cmax примерно в 2.5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким или повышенным содержанием жиров, соответственно.


Распределение


Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.


Метаболизм


Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом при помощи CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.


In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб некординально ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.


У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут, на протяжении 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 раза, T1/2 — в 1.7 раза.


У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут, на протяжении 3 дней и 200 мг 2 раза/сут на протяжении 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.


Выведение


T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T1/2 равновесного состояния составляет 24 ч.


В основном выводится кишечником — примерно 27% в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.


Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба в последствии приема единоразовой дозы 100 мг увеличивается на 56% и 85% соответственно.


Показания




  • распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-рецепторов, в составе сочетанной терапии с капецитабином, у больных, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Режим дозирования


Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в использовании противоопухолевых продуктов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.


Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (5 таб.)/сут, единоразово, каждый день. Лапатиниб принимают за 1 ч до или через 1 ч в последствии приема пищи.


Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.


Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2 поверхности тела/сут, в 2 приема (через 12 ч), каждый день с 1-го по 14-й дни, через 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин на стадии еды или на протяжении 30 мин в последствии еды.


Опыта применения продукта у малышей нет


Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (пожилые пациенты).


Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.


У больных с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.


Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы


Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы.


Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.


Интерстициальный легочный процесс/пневмониты


Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).


Другие проявления токсичности продукта


Решение о прекращении применения или изменении дозирования продукта может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг/сут, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба обязана быть снижена до 1000 мг/сут.


Побочное действие


Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном использовании с капецитабином.


Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), не часто (≥1/10 000, <1/1000), очень не часто (<1/10 000), включая отдельные случаи.


Монотерапия лапатинибом


В отношении пищеварительной системы: очень часто — анорексия, диарея (которая может приводить к дегидратации), тошнота, рвота; иногда — гипербилирубинемия, увеличение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ.


В отношении сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (90% — симптоматическое). Разрешалось спонтанно у 60% больных в последствии отмены продукта. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% больных (диспноэ, сердечную недостаточность, ощущение сердцебиения).


В отношении дыхательной системы: иногда — интерстициальный легочный процесс/пневмонит.


Дерматологические реакции: очень часто — сыпь (включая акне).


В отношении организма в целом: очень часто — слабость.


Лапатиниб в комбинации с капецитабином


Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.


В отношении пищеварительной системы: очень часто — диспепсия.


Дерматологические реакции: очень часто — сухость кожи.


Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина


В отношении пищеварительной системы: очень часто — стоматит, запор, боли в абдоминальной области, гипербилирубинемия.


Дерматологические реакции: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия.


В отношении организма в целом: очень часто — мукозит.


В отношении костно-мышечной системы: очень часто — боли в спине и конечностях.


В отношении ЦНС: очень часто — бессонница; часто — головная боль.


Противопоказания




  • беременность;


  • период лактации (грудного вскармливания);


  • высокая восприимчивость к лапатинибу или любому другому компоненту продукта.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения продукта капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.


С осторожностью следует назначать продукт при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).


Беременность и лактация


Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.


Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, также, прерывании наступившей беременности на стадии терапии лапатинибом. при употреблении в дозах, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.


Женщинам и мужчинам на стадии терапии лапатинибом и как минимум на протяжении 3-х мес в последствии ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.


Неизвестно, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. на стадии терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного малыша.


Применение при нарушениях функции печени


У больных с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.


Применение при нарушениях функции почек


Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.


Особые указания


Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.


Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен на стадии терапии лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка на протяжении 9 недель лечения, как правило, ограничивает длительность проводимой терапии.


Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.


Рекомендуется назначение противодиарейных продуктов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена продукта.


Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая не часто может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, потом ежемесячно, или по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.


Передозировка


Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.


Более частый прием продукта может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.


Симптомы: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба на протяжении 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день.Симптомы разрешились в последствии в/в регидратации и отмены терапии.


Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен. Специфического антидота к лапатинибу не существует.


Лекарственное взаимодействие


Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном использовании лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При надобности одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако, в настоящее время нет клинических данных о использовании лапатиниба при такой коррекции дозы у больных, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только в последствии выведения его из организма, спустя примерно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной


. При одновременном использовании лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.


При надобности одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о использовании лапатиниба у больных, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя примерно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.


Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и продуктов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.


Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (например, дигоксина), BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).


Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не оказывает влияние на фармакокинетические параметры продуктов.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности — 2 года.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Тайверб (Taiverb)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Тайверб (Taiverb)».