Таксол (Taxol) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Таксол (Taxol)

Форма выпуска, состав и пачка


Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, неводный вязкий раствор.



1 мл.паклитаксел 6 мг.


1 фл. паклитаксел 30 мг.


Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) — 527 мг, этанол безводный — 49.7 об.%.


Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, неводный вязкий раствор.



1 мл. паклитаксел 6 мг.


1 фл. паклитаксел 100 мг.


Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) — 527 мг, этанол безводный — 49.7 об.%.


Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт.


Фармакологическое действие


Противоопухолевый продукт. Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет угнетения деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или “связок” микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек на стадии митоза.


Фармакокинетика


Распределение


После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови сокращается в соответствии с двухфазной кинетикой.


Фармакокинетику паклитаксела изучали в последствии в/в инфузии продукта в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч.


При проведении инфузии более 3 ч фармакокинетика паклитаксела с увеличением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы продукта на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения Cmax и AUC увеличивались на 75% и 81% соответственно.


При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.


В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками составляет 89-98%.


Метаболизм


Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.


Биотрансформация, вероятно, происходит в печени с образованием гидроксилированных метаболитов.


Выведение


T1/2 паклитаксела составляет 3-52.7 ч, а средние значения общего клиренса — от 11.6 до 24 л/час/м2; общий клиренс несколько сокращается при более больших концентрациях паклитаксела в плазме.


Выводится преимущественно с желчью.


Средние значения общего выведения неизмененного паклитаксела с мочой варьируют от 1.3 до 12.6% введенной дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек или печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного заболевшего, при трехчасовом вливании продукта


Таксол в дозе 135 мг/м2 на стадии диализа, были в пределах интервала, определенного для больных, не находящихся на диализе.


Показания


Рак яичников:


терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) в последствии проведения исходной лапаротомии;


терапия 2 линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников в последствии стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.


Рак молочной железы:


адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах в последствии проведения стандартного комбинированного лечения;


терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания в последствии адъювантной терапии с применением продуктов антрациклинового ряда;


терапия 2 линии при прогрессировании заболевания в последствии комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.


Немелкоклеточный рак легкого:


в качестве терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения.


Саркома Капоши:


в качестве терапии 2 линии саркомы Капоши, развившейся у больных СПИД.


Режим дозирования


Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным до введения продукта Таксол следует провести премедикацию. Премедикация может включать дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь примерно за 12 ч и 6 ч до введения продукта Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин, циметидин в дозе 300 мг в/в или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения продукта Таксол.


Рак яичников:


больным, которым ранее не проводилась химиотерапия (1 линия), рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч или 135 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч с в последствиидующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2; интервал между курсами терапии должен составлять 3 недели;


больным, которым ранее проводилась химиотерапия (2 линия), рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели.


Рак молочной железы:


адъювантное лечение рака молочной железы проводится в последствии стандартной комбинированной терапии. Рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч. Проводится 4 курса с интервалом 3 недели;


при терапии 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания в последствии адъювантной терапии рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели;


при терапии 2 линии для лечения больных с метастатическим болезньм молочной железы в последствии комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, Таксол следует вводить в дозе 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели; Немелкоклеточный рак легких:


в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч с в последствиидующим введением цисплатина в дозе 80 мг/м2 через 3 недели;


в режиме монотерапии рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели.


У больных с солидными опухолями введение продукта не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов менее 500/мкл на протяжении 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической невропатии в ходе в последствиидующих курсов дозу следует снизить на 20%.


Если Таксол применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а потом цисплатин.


Саркома Капоши у больных СПИД:


при терапии 2 линии рекомендуемая доза продукта Таксол составляет 135 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 3 ч через 3 недели или 100 мг/м2 в/в капельно на протяжении 3 ч через 2 недели.


В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД, рекомендуется: уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг; вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл; больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл на протяжении недели или более) при в последствиидующих курсах уменьшить дозу продукта Таксол на 20%; по клиническим показаниям одновременно использовать гемопоэтический фактор роста (G-CSF).


Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций.


Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.


Приготовленные растворы стабильны на протяжении не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (примерно 25°C) и при комнатном освещении.


Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем в последствии фильтрования опалесценция раствора сберегается.


Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.


Побочное действие


В отношении системы кроветворения: нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы продукта и в большей — от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) наблюдается примерно у половины больных, при всем этом у 1/3 она сопровождается увеличением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); тромбоцитопения (20%); выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).


Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения продукта Таксол.


У 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.


Аллергические реакции: незначительные проявления (41%) — гиперемия, сыпь, артериальная гипотензия, одышка, тахикардия, артериальная гипертензия (не требовалось соответствующей терапии и прекращения лечения); выраженные проявления (менее 1%) — бронхоспазм, отек Квинке, генерализованная крапивница, артериальная гипотензия (требовалась соответствующая терапия); в единичных случаях — озноб, боли в спине.


В отношении сердечно-сосудистой системы: возможны артериальная гипотензия, артериальная гипертензия (менее 1%), брадикардия (некординально выраженная, терапии не требует), изменения на ЭКГ (не имели или имели минимальное клиническое значение); тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит (менее 1%)


На ранних стадиях клинических исследований, проводившихся с различными дозами и схемами введения, у 2% больных отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно связанные с применением продукта Таксол, включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, AV-блокаду и обморок.


В отношении ЦНС и периферической нервной системы: периферические невропатии, проявляющиеся главным образом парестезиями (66%), тяжелая невропатия (3%); в единичных случаях — припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатии, невропатия на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.


Только в 1% случаев тяжелая невропатия являлась причиной отмены продукта.


Частота периферической невропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы продукта Таксол.


В отношении костно-мышечной системы: артралгия и миалгия (60%) носили тяжелый характер у 8% больных. Обычно появлялись через 2-3 дня в последствии введения продукта и прекращались через несколько дней.


В отношении пищеварительной системы: тошнота (52%), рвота (38%), диарея (31%), мукозиты (38%); возможны непроходимость и перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит), нейтропенический энтероколит; увеличение АСТ (19%), увеличение ЩФ (22%), увеличение билирубина в сыворотке (7%); в единичных случаях — некроз печени, печеночная энцефалопатия.


В отношении дыхательной системы: не часто — интерстициальная пневмония, легочный фиброз, эмболия легочной артерии, лучевой пневмонит (при одновременном проведении курса лучевой терапии).


В отношении мочевыделительной системы: у 5 больных с саркомой Капоши наблюдались симптомы и признаки нефротоксичности 3 или 4 степени тяжести. 1 больному с подозрением на ВИЧ-ассоциированную нефропатию 4 степени потребовалось прекращение лечения. У остальных больных отмечалась почечная недостаточность с обратимым увеличением уровня сывороточного креатинина.


Дерматологические реакции: почти у всех больных — алопеция; нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%).


Аллергические реакции: возможны транзиторные кожные проявления, в т.ч. макуло-папулезная сыпь, зуд.


Другие: астения, общее недомогание.


Местные реакции: возможны отек, боли, эритема, уплотнение тканей, пигментация кожи в месте введения; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты.


Противопоказания




  • выраженная нейтропения (менее 1500/мкл) у больных с солидными опухолями;


  • исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у больных с саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИД;


  • беременность;


  • лактация (грудное вскармливание);


  • высокая восприимчивость к паклитакселу и другим компонентам продукта (особо к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

Беременность и лактация


Таксол противопоказан к применению при беременности.


Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком, поэтому при надобности применения продукта на стадии лактации грудное вскармливание следует прекратить.


Женщинам детородного возраста следует избегать зачатия на стадии терапии Таксолом.


В экспериментальных исследованиях было показано, что Таксол обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, также снижает репродуктивную функцию.


Применение при нарушениях функции печени


Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось.


Применение при нарушениях функции почек


Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек при трехчасовом вливании формально не исследовалось.


Особые указания


Таксол следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых продуктов.


В случае развития тяжелых реакций повышенной чувствительности с одышкой, артериальной гипотензией (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей инфузию продукта Таксол следует немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию. Вводить продукт повторно не следует.


Частота и тяжесть аллергических реакций не зависели от дозы или режима введения продукта.


На фоне применения Таксола показан регулярный контроль АД, ЧСС и частоты дыхания (особо на протяжении первого часа инфузии продукта). При появлении тяжелых нарушений AV-проводимости в ходе лечения продуктом Таксол необходимо назначить соответствующее лечение, а при в последствиидующем введении продукта следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца.


В настоящее время какие-или специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией продукта, неизвестны.


При развитии периферической невропатии нарушения чувствительности обычно уменьшались или исчезали в пределах нескольких месяцев в последствии отмены продукта.


В случаях выраженной тяжелой периферической невропатии при в последствиидующих курсах лечения дозу продукта Таксол рекомендуется снизить на 20%.


Сообщалось о развитии лучевого пневмонита у больных, получавших лучевую терапию одновременно с продуктом Таксол.


С осторожностью следует назначать Таксол одновременно с продуктами, являющимися субстратами или ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.


Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься специально обученный персонал в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками, избегать контакта продукта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании продукта слизистые оболочки следует тщательно промыть водой, кожу — промыть водой с мылом.


При приготовлении, хранении и введении продукта Таксол следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.


Поскольку продукт содержит безводный этанол в количестве 396 мг/мл, необходимо учитывать возможное воздействие на ЦНС и другие эффекты.


Контроль лабораторных показателей


В ходе лечения продуктом необходимо регулярно определять содержание форменных элементов крови через короткие промежутки времени.


Использование в педиатрии


Безопасность и эффективность применения Таксола у малышей не установлены.


Передозировка


Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.


Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.


Лекарственное взаимодействие


По данным клинических исследований более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% наблюдались при введении продукта Таксол в последствии введения цисплатина, по сравнению с обратной в последствиидовательностью введения (Таксол перед цисплатином).


Премедикация циметидином не оказывает влияние на клиренс паклитаксела.


Метаболизм паклитаксела in vitro подавляется кетоконазолом, верапамилом, диазепамом, хинидином, дексаметазоном, циклоспорином, тенипозидом, этопозидом, винкристином. Однако использованные в экспериментальных исследованиях концентрации превышали обнаруживаемые in vivo в последствии введения продукта в средних терапевтических дозах.


Тестостерон, 17α-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор CYP2C8, также подавляли образование 6α-гидроксипаклитаксела in vitro. В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может меняться.


при употреблении Таксола в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с в последствиидовательностью введения этих продуктов. При введении Таксола перед введением доксорубицина (Таксол вводили на протяжении 24 ч, доксорубицин на протяжении 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. при употреблении Таксола в комбинации с доксорубицином возможно увеличение содержания доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Однако при струйном введении доксорубицина и введении продукта Таксол на протяжении 3 ч каких-или изменений характера токсических эффектов, связанных с в последствиидовательностью введения продуктов, не отмечалось.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С. Период годности — 2 года. При хранении невскрытых флаконов в холодильнике продукт может выпасть в осадок, который вновь растворяется при согревании до комнатной температуры при некординальном помешивании (или без него). Качество продукта при всем этом не ухудшается. Если продукт во флаконе остается мутным или наблюдается нерастворимый осадок, продукт следует выбросить. Замораживание не оказывает влияние на качество продукта.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Таксол (Taxol)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Таксол (Taxol)».