Тамифлю (Tamiflu) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Тамифлю (Tamiflu)

Форма выпуска, состав и пачка


Капсулы твердые, желатиновые, размер 2; корпус непрозрачный, серого цвета, с надписью «Roche»; крышечка непрозрачная, светло-желтого цвета с надписью «75 mg»; содержимое капсул — порошок от белого до желтоватого цвета.



1 капс.


осельтамивира фосфат 98.5 мг,


что соответствует содержанию осельтамивира 75 мг.


Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, повидон К30, кроскармеллоза натрия, тальк, натрия стеарил фумарат.


Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь в виде гранулята, от белого до светло-желтого цвета, с фруктовым запахом; допускается комкование. После восстановления образует непрозрачную суспензию от белого до светло-желтого цвета.



1 г


осельтамивира фосфат 39.4 мг,


что соответствует содержанию осельтамивира 30 мг.*


Вспомогательные вещества: сорбитол, титана диоксид, натрия бензоат, ксантановая смола, мононатрия цитрат, натрия сахарин, пермасил 11900-31 Тутти-Фрутти.


* в готовой суспензии (в последствии разведения в воде) содержится осельтамивира 12 мг/мл


Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт.


Фармакологическое действие


Противовирусный продукт. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.


Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, сокращает выделение вирусов гриппа А и В из организма.


Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, сокращает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма и сокращает площадь под кривой «вирусные титры-время».


У малышей в возрасте 1-12 лет Тамифлю значительно снижает продолжительность заболевания (на 35.8 ч), частоту острого среднего отита. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступает почти на 2 дня раньше. При приеме с целью профилактики, Тамифлю существенно (на 92%) и достоверно снижает заболеваемость гриппом среди контактировавших лиц, на 76% — частоту клинически установленного гриппа на стадии вспышки заболевания, сокращает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому.


У малышей от 1 года до 12 лет профилактический прием Тамифлю снижает частоту лабораторно подтвержденного гриппа с 24% до 4%.


Тамифлю не оказывает влияние на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.


Резистентность


При приеме Тамифлю с целью профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) случаев резистентности к продукту не отмечено.


У взрослых больных/подростков была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0.32% случаев (4/1245) при помощи фенотипирования и в 0.4% случаев (5/1245) при помощи фенотипирования и генотипирования, а у малышей от 1 года до 12 лет в 4.1% (19/464) и в 5.4% (25/464) случаев соответственно. У всех больных наблюдалось временное носительство ОС-резистентного вируса. Это не влияло на элиминацию вируса.


Было обнаружено несколько различных подтип-специфичных мутаций нейраминидазы вирусов. Степень снижения чувствительности зависела от типа мутации, так при мутации I222V в N1 восприимчивость снижалась в 2 раза, а при R292K в N2 — в 30 000 раз. Не было обнаружено мутаций, снижающих восприимчивость нейраминидазы вируса гриппа типа В in vitro.


У больных, получавших терапию осельтамивиром, зарегистрированными мутациями нейраминидазы N1 (включая H5N1 вирусы), приводящими к резистентности/снижению чувствительности к ОС, были H274Y , N294S (1 случай), E119V (1 случай), R292K (1 случай), и мутациями нейраминидазы N2 — N294S (1 случай) и SASG245-248del (1 случай). В одном случае была обнаружена мутация G402S вируса гриппа В, выразившаяся в снижении чувствительности в 4 раза и в одном случае — мутация D198N с 10-кратным снижением чувствительности у малыша с иммунодефицитом. Вирусы с резистентным генотипом нейраминидазы в различной степени отличаются по устойчивости от природного штамма. Вирусы с мутацией R292 K в N2 у животных (мышей и хорьков) по инфекционности, патогенности и контагиозности значительно уступают вирусам с мутацией E119V в N2 и D198N в В и некординально отличаются от природного штамма. Вирусы с мутацией H274Y в N1 и N294S в N2 занимают промежуточное положение.


Фармакокинетика


Всасывание


После приема вещества вовнутрь осельтамивира фосфат полностью абсорбируется из ЖКТ и под действием печеночных и кишечных эстераз в значительной степени биотрансформируется в активный метаболит. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин в последствии приема Тамифлю внутрь, Cmax достигается через 2-3 ч и существенно (более, чем в 20 раз) превышает концентрацию пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% – в виде исходного продукта. Концентрация как пролекарства, так и активного метаболита в плазме пропорциональна дозе и не зависит от приема пищи.


Распределение


У человека средний Vd активного метаболита составляет примерно 23 л.


После перорального введения осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.


Связывание активного метаболита с белками плазмы некординально (в пределах 3%). Связывание пролекарства с белками плазмы составляет 42% (что недостаточно, чтобы служить причиной существующего лекарственного взаимодействия).


Метаболизм


Осельтамивира фосфат в высокой степени биотрансформируется в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.


Выведение


Всосавшийся осельтамивир выводится главным образом (> 90%) в виде активного метаболита почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T1/2 активного метаболита составляет 6-10 ч. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что продукт выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% продукта.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Нарушение функции почек. При назначении Тамифлю пациентам с различной степенью поражения почек значения AUC обратно пропорциональны снижению функции почек.


Нарушение функции печени. In vitro у больных с патологией печени не отмечено ни значительного увеличения AUC осельтамивира фосфата, ни уменьшения AUC его активного метаболита.


Пациенты старческого возраста. У больных старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии была на 25-35% выше, чем у более молодых больных при назначении аналогичных доз Тамифлю. T1/2 у пожилых существенно не отличался от такового у более молодых больных. У больных старческого возраста не требуется коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа.


Дети. У малышей младшего возраста выведение пролекарства и активного метаболита происходит быстрее, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием продукта в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых в последствии единоразового приема капсулы 75 мг продукта (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у малышей старше 12 лет такая же, как у взрослых.


Показания




  • лечение гриппа у взрослых и малышей в возрасте старше 1 года;


  • профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных);


  • профилактика гриппа у малышей старше 1 года.

Режим дозирования


Препарат принимают вовнутрь, на стадии еды или независимо от приема пищи. Переносимость продукта можно улучшить, если принимать его на стадии еды.


Стандартный режим дозирования


Лечение


Лечение следует начинать не позже 2 суток от появления симптомов гриппа.


Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше продукт назначают по 75 мг (капсулы или суспензия) 2 раза/сут внутрь на протяжении 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.


Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг, которые умеют проглатывать капсулы, также можно назначить Тамифлю в виде капсул по 75 мг 2 раза/сут, в качестве альтернативы к рекомендованной дозе Тамифлю суспензии.


Детям в возрасте 1 года и старше Тамифлю следует принимать в виде суспензии.


Рекомендованный режим дозирования Тамифлю в форме суспензии представлен в таблице.



Масса тела Рекомендованная доза на протяжении5 дней


≤ 15кг 30 мг 2 раза/сут


15 -23 кг 45 мг 2 раза/сут


23-40 кг 60 мг2 раза/сут


> 40 кг 75 мг 2 раза/сут


Для дозирования суспензии следует использовать прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отбирают из флакона дозирующим шприцем, переносят в мерный стаканчик и принимают вовнутрь.


Профилактика


Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше в последствии контакта с инфицированным лицом Тамифлю назначают по 75 мг 1 раз/сут внутрь на протяжении не менее 10 дней. Прием продукта следует начинать не позднее, чем в первые 2 дня в последствии контакта. на стадии сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз/сут на протяжении 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием продукта.


Детям с массой тела более 40 кг, которые могут проглатывать капсулы, продукт можно назначать с целью профилактики по 1 капсуле (75 мг) 1 раз/сут, в качестве альтернативы к рекомендованной дозе Тамифлю в форме суспензии.


Детям в возрасте 1 года и старше продукт в форме суспензии назначают с целью профилактики в следующих дозах.



Масса тела Рекомендованная доза на протяжении 10 дней


≤15 кг 30 мг 1 раз/сут


> 15-23 кг 45 мг 1 раз/сут


>23-40 кг 60 мг 1 раз/сут


>40 кг 75 мг 1 раз/сут


Для дозирования суспензии следует использовать прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отбирают из флакона дозирующим шприцем, переносят в мерный стаканчик и принимают вовнутрь.


Режим дозирования в особых случаях


Лечение


Пациентам с нарушением функции почек при КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. При значениях КК от 10 до 30 мл/мин дозу следует уменьшить до 75 мг 1 раз/сут на протяжении 5 дней. Рекомендации по дозированию у больных, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для больных с КК ≤ 10 мл/мин отсутствуют.


Профилактика


Пациентам с КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. При значениях КК от 10 мл/мин до 30 мл/мин рекомендуется уменьшать дозу Тамифлю до 75 мг через день, или 30 мг суспензии каждый день.


Рекомендации по дозированию у больных, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для больных с КК ≤ 10 мл/мин отсутствуют.


Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести при лечении и профилактике гриппа коррекция дозы не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю у больных с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.


Пациентам старческого возраста при лечении и профилактике гриппа коррекция дозы не требуется.


Безопасность и эффективность Тамифлю у малышей в возрасте до 1 года не установлены.


Правила приготовления суспензии



1. Следует осторожно постучать по закрытому флакону с тем, чтобы порошок распределился на дне флакона.


2. Отмерить 52 мл воды, используя мерный стаканчик (если прилагается), заполняя его до указанного уровня.


3. Добавить 52 мл воды во флакон, закрыть колпачком и хорошо встряхивать на протяжении 15 сек.


4. Снять колпачок и вставить в горлышко флакона адаптер.


5. Плотно завинтить флакон колпачком для обеспечения правильного расположения адаптера.


На этикетке бутылки следует указать дату окончания периода годности приготовленной суспензии. Перед применением флакон с приготовленной суспензией необходимо взбалтывать. Для дозирования суспензии прилагается дозирующий шприц с метками, указывающими уровни доз 30 мг, 45 мг и 60 мг.


Побочное действие


Взрослые


В отношении пищеварительной системы: часто — тошнота и рвота (возникают, как правило, в последствии приема первой дозы, носят транзиторный характер и в большинстве случаев не требуют отмены продукта); ≥1% — диарея, боль животе, диспепсия.


В отношении ЦНС: ≥1% — головокружение, головная боль, нарушения сна, слабость.


В отношении дыхательной системы: ≥1% — бронхит, кашель, возможны ринорея, инфекции верхних отделов дыхательных путей.


Другие: ≥1% — боли различной локализации.


Дети


Наиболее часто: рвота.


Возможно: боль в животе, носовое кровотечение, нарушения со стороны слуха, конъюнктивит (возникали внезапно, прекращались, несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве случаев не послужили причиной прекращения лечения), тошнота, диарея, астма (включая обострения), пневмония, синусит, лимфоаденопатия, бронхит, острый средний отит, дерматит.


Постмаркетинговое наблюдение


Дерматологические реакции: не часто — дерматит, кожная сыпь, экзема.


Аллергические реакции: не часто — крапивница; очень не часто — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.


В отношении ЦНС: у больных (в основном у малышей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы и признаки, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение , тревога, кошмарные сновидения). Эти случаи не часто сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у больных с гриппом, не получавших Тамифлю.


В отношении пищеварительной системы: не часто — случаи желудочно-кишечных кровотечений на стадии терапии Тамифлю (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлю, поскольку указанные явления исчезали как в последствии выздоровления пациента от гриппа или в последствии отмены продукта); очень не часто — гепатит, увеличение активности печеночных ферментов.


Противопоказания




  • хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК ≤10 мл/мин);


  • высокая восприимчивость к осельтамивира фосфату или любому компоненту продукта.

С осторожностью следует назначать продукт при беременности и на стадии лактации (грудного вскармливания).


Беременность и лактация


Категория B. В экспериментальных исследованиях показано, что осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком у лактирующих крыс. Выделяется ли осельтамивир или его активный метаболит с грудным молоком у человека, неизвестно, но их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут соответственно.


Поскольку данных по применению продукта у беременных женщин недостаточно, Тамифлю следует назначать при беременности или на стадии лактации только в том случае, если предполагаемая польза от его применения превышает потенциальный риск для плода или грудного малыша.


Применение при нарушениях функции печени


Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.


Применение при нарушениях функции почек


Пациентамс нарушениями функции почек и КК выше 30 мл/мин корректировать дозу не нужно. При значениях КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 75 мг 1 раз/сут на протяжении 5 дней. Рекомендации по дозированию у больных, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для больных с КК < 10 мл/мин отсутствуют. Поэтому продукт противопоказан при хронической почечной недостаточности (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК≤10 мл/мин).


Особые указания


при употреблении Тамифлю рекомендуется тщательное наблюдение за поведением больных, особо малышей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения.


Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.


Во флаконе 30 г Тамифлю с порошком для приготовления суспензии содержится 25.713 г сорбитола. При приеме Тамифлю в дозе 45 мг 2 раза/сут в организм поступает 2.6 г сорбитола. У больных с врожденной непереносимостью фруктозы это количество превышает дневную норму сорбитола.


Передозировка


В настоящее время случаев передозировки не описано.


Предполагаемые симптомы и признаки острой передозировки: тошнота, рвота.


Разовые дозы Тамифлю до 1000 мг переносились хорошо, за исключением тошноты и рвоты.


Лекарственное взаимодействие


Клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно.


Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.


In vitro осельтамивира фосфат и активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз.


Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.


Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, амоксициллин, парацетамол не влияют на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.


Одновременное назначение пробенецида приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза. Однако коррекции дозы при одновременном использовании с пробенецидом не требуется.


При назначении Тамифлю вместе с ингибиторами АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидными диуретиками (бендрофлюазид), антибиотиками (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин, доксициклин), блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторами (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), агонистами опиоидных рецепторов (кодеин), кортикостероидами, ингаляционными бронхолитиками, анальгетиками-антипиретиками и НПВС (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол) изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.


Условия и периоди хранения


Капсулы следует хранить при температуре не выше 30°С. Период годности – 5 лет.


Порошок для приготовления суспензии следует хранить при температуре не выше 25°С. Период годности — 2 года.


После приготовления суспензию можно хранить при температуре от 2° до 8°С на протяжении 17 дней или при температуре не выше 25°С на протяжении 10 дней и не использовать по истечении периода хранения.


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте. Препарат не использовать по истечении периода годности, указанного на пачке.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Тамифлю (Tamiflu)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Тамифлю (Tamiflu)».