Тасигна (Tasigna) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Тасигна (Tasigna)

Форма выпуска, состав и пачка


Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, светло-желтого цвета, с осевой маркировкой «NVR/TKI» красного цвета; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.



1 капс.


нилотиниб гидрохлорида моногидрат 220.6 мг.


что соответствует содержанию нилотиниба 200 мг.


Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).


Состав чернил: шеллак (Е904), спирт метилированный промышленный, железа оксид красный (Е172), n-бутанол вода очищенная, лецитин (Е322), антивспенивающее вещество ДС1510.


Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Ингибитор протеинтирозинкиназы.


Фармакологическое действие


Противоопухолевый продукт, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.


Препарат обладает повышенным сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации.Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у больных с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).


Нилотиниб не оказывает или оказывает некординальное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях продукта в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.


Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у больных с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро — на протяжении первых 3 месяцев терапии (медиана — 2.8 мес) — и сохранялся на фоне продолжающегося лечения продуктом.


Фармакокинетика


Всасывание


После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет в пределах 30%. Среднее Tmax продукта в плазме крови составляет в пределах 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме продукта с пищей Cmax и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме продукта через 30 мин или 2 ч в последствии приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно.


Распределение


Соотношение «кровь-плазма» для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы — в пределах 98%.


Css нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с единоразово принятой дозой. Суточная Css нилотиниба в плазме была на 35% выше при употреблении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при употреблении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения Css нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба на стадии между применением первой дозы и достижением Css отмечалось примерно в 2 раза при приеме продукта 1 раз/сут и в 3.8 раз — при двукратном использовании.


Метаболизм


У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают некординальной фармакологической активностью.


Выведение


После единоразового применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится на протяжении 7 дней, в основном с калом. 69% продукта выводится в неизмененном виде. T1/2 при многократном использовании суточной дозы составлял примерно 17 ч.


Индивидуальные различия фармакокинетики среди больных были от умеренных до выраженных.


Показания




  • лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых больных при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Режим дозирования


Тасигну следует принимать 2 раза в день (через 12 ч), через 2 ч в последствии еды. После применения Тасигны принимать пищу можно не ранее, чем через 1 час.


Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой.


В случае пропуска очередной дозы, не следует производить дополнительный прием продукта, необходимо принять следующую назначенную дозу Тасигны.


Рекомендуемая доза Тасигны составляет 400 мг 2 раза/сут. Лечение продуктом проводят до тех пор, пока сберегается клинический эффект.


Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)


При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена продукта или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.


При хронической фазе или фазе акселерации ХМЛ в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл следует:



1. Отменить Тасигну и проводить регулярные клинические анализы крови до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75 000/мкл;


2. Возобновить лечение Тасигной на протяжении 2 недель в дозе, применявшейся до прерывания терапии;


3. При сохранении цитопении уменьшить дозу Тасигны до 400 мг 1 раз/сут.


При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом продукта, терапию Тасигной следует прервать.


После исчезновения побочных явлений лечение продуктом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз/сут. При надобности возможно увеличение дозы продукта до 400 мг 2 раза/ сут.


При повышении уровня липазы в 5 раз выше ВГН или билирубина более чем в 3 раза выше ВГН дозу Тасигны рекомендуется снизить до 400 мг/сут.


У больных пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования продукта.


Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при употреблении Тасигны у больных с почечной недостаточностью.


Не имеется данных о использовании продукта Тасигна у больных с содержанием сывороточного креатинина в 1.5 раза выше ВГН , с активностью АЛТ и/или ACT, превышающей, более чем в 2.5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с болезньм) ВГН и/или с показателем общего билирубина более чем в 1.5 раза превышающего ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).


Побочное действие


Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с применением продукта, были сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, высокая утомляемость, запор и диарея. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. Менее часто наблюдались умеренно выраженные боли в костях, артралгия, спазм мышц и периферические отеки.


Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (>1/10), часто (>1/100 < 1/10) иногда (> 1/1000 < 1/100). Отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой. Частота развития нежелательных явлений, отмечаемых в более, чем в 5% случаев, представлена в скобках.


Инфекционные заболевания: иногда — пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; частота неизвестна — сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.


В отношении системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто — фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна -тромбоцитемия, лейкоцитоз.


В отношении обмена веществ: очень часто — увеличение активности липазы; часто — увеличение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы; часто — гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия, снижение или увеличение массы тела; иногда — гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация, гипогликемия; частота неизвестна — гиперкальциемия, гиперфосфатемия, увеличение в плазме крови активности тропонина, конъюгированного билирубина. У больных отмечалось асимптомное увеличение уровня липазы в сыворотке крови. В некоторых случаях это увеличение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.


В отношении эндокринной системы: иногда — гипертиреоидизм; частота неизвестна — гипотиреоидизм, тиреодит, сахарный диабет.


В отношении ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль (15%); часто — головокружение, парестезии, бессонница; иногда — внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; частота неизвестна — отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.


В отношении органов чувств: часто — вертиго; иногда — внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром «сухого» глаза; частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.


В отношении сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, увеличение АД; иногда — сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы; частота неизвестна — инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.


В отношении дыхательной системы: часто — одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда — отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна — легочная гипертензия.


В отношении пищеварительной системы: очень часто — тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%), часто — рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; часто — увеличение в плазме крови активности ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина; иногда — увеличение в плазме крови активности ЛДГ, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, увеличение или снижение аппетита, гепатит; частота неизвестна — перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха, увеличение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина.


Дерматологические реакции: очень часто — сыпь (26%), зуд (22%), часто — алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда — эксфолиативная сыпь, экхимозы; частота неизвестна — узловатая эритема, язвы кожи, петехии, высокая фотовосприимчивость.


В отношении костно-мышечной системы: часто — миалгия (8%), артралгия (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда — мышечная слабость; частота неизвестна — артрит, отеки суставов.


В отношении мочевыводящей системы: иногда — дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия, увеличение в плазме крови уровня креатинина, мочевины; частота неизвестна — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.


В отношении репродуктивной системы: иногда — боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.


Другие: очень часто — высокая утомляемость (16%), часто — астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), увеличение температуры тела, ночная потливость; иногда — боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.


Плевральный и перикардиальный выпот, также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF свыше 500 мсек наблюдались у менее 1% больных, принимающих продукт Тасигна. Преходящих или продолжительных эпизодов аритмии типа «пируэт» не отмечалось. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось у 3% и 1% пациента соответственно.


Противопоказания




  • беременность;


  • период лактации (грудного вскармливания);


  • детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют);


  • высокая восприимчивость к компонентам продукта.

С осторожностью использовать у больных с удлиненным интервалом QTcF, (интервал QT, корректированный по Fridericia ) на ЭКГ (у больных с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QTcF, получающих лечение антиаритмическими продуктами или другими продуктами, удлиняющими интервал QTcF, при употреблении антрациклинов в высокой суммарной дозе), с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, при панкреатите в анамнезе (в состав продукта входит лактоза), при печеночной недостаточности.


Беременность и лактация


Препарат противопоказан при беременности и на стадии лактации (грудного вскармливания).


на стадии терапии Тасигной пациентам, особо женщинам детородного возраста, следует использовать надежные способы и средства контрацепции.


Применение при нарушениях функции печени


С осторожностью следует использовать продукт при печеночной недостаточности.


Применение при нарушениях функции почек


Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при употреблении Тасигны у больных с почечной недостаточностью.


Особые указания


Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.


Поскольку при употреблении Тасигны возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у больных с ХМЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови через 2 недели на протяжении первых 2 месяцев терапии продуктом, а потом — ежемесячно или в случае клинической надобности. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, как правило, является обратимой и управляемой. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов обычно удавалось достигнуть в последствии временного прекращения терапии Тасигной или снижения дозы продукта.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Некоторые побочные эффекты продукта, такие как головокружение или зрительные нарушения, также другие нежелательные реакции, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.


Передозировка


О передозировке продукта не сообщалось. В случае передозировки Тасигны необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, также назначить соответствующую симптоматическую терапию.


Лекарственное взаимодействие


Препараты, которые способны повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови


Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств — Р-гликопротеина. На абсорбцию и в последствиидующую элиминацию Тасигны, могут повлиять продукты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.


Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном использовании с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения нилотиниба с продуктами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином) и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными препаратами, не ингибирующими или некординально ингибирующими изофермент CYP3A4. При надобности терапии продуктами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, лечение Тасигной должно быть по возможности приостановлено. При надобности совместного применения Тасигны с продуктами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTcF.


Следует также избегать одновременного применения Тасигны с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4.


Препараты, которые способны снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови


Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными продуктами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) возможно снижение концентрации нилотиниба. При надобности терапии продуктами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения других средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на изофермента CYP3A4.


Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме продуктов, применяемых в качестве сопутствующей терапии


Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию лекарственных средств, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при единоразовом использовании Тасигны с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось увеличение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном использовании Тасигны с продуктами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном использовании варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.


Антиаритмические продукты и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT


Следует соблюдать осторожность при употреблении нилотиниба вместе с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (например, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).


Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови


При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению плазменной концентрации продукта.


Следует избегать одновременного применения Тасигны с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.


При надобности, возможно применение Тасигны вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°C. Период годности — 2 года.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Тасигна (Tasigna)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Тасигна (Tasigna)».