Велкейд (Velcade) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Велкейд (Velcade)

Форма выпуска, состав и пачка


Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка. 1 фл. бортезомиб (PS-341) 3.5 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, азот.


Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт.


Фармакологическое действие


Противоопухолевый продукт, ингибитор протеасом. Бортезомиб — это обратимый ингибитор 26S-протеасомы клеток млекопитающих. 26S-протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином и обладает химотрипсиноподобным действием.


Убиквитин — протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление химотрипсиноподобного действия протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.


Фармакокинетика


При в/в болюсном введении бортезомиба в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 больным с множественной миеломой Cmax бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При в последствиидующем введении продукта Cmax в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и 89-120 — для дозы 1.3 мг/м2.


Распределение


После единоразового или многократного введения в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний Vd бортезомиба у больных с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях.


При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание продукта с белками плазмы крови составляет примерно 83%. Метаболизм В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами CYP3А4, CYP2С19 и CYP1А2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2С9 в метаболизме бортезомиба некординально. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не обладают активностью ингибиторов 26S-протеасомы.


Выведение


Средний T1/2 бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 ч. Препарат быстрее выводится в последствии введения первой дозы по сравнению с в последствиидующими введениями. После первого введения в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а в последствии в последствиидующих введений — соответственно 15-32 л/ч. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось. Исследований фармакокинетики бортезомиба у больных с нарушением функций печени не проводилось.


Фармакокинетика в/в вводимого бортезомиба в дозах 0.7-1.3 мг/м2 2 раза в неделю у больных со слабым умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек, включая больных, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой продукта у больных с нормальной функцией почек.


Показания


Препарат предназначен для лечения:




  • множественной миеломы (в составе комбинированной терапии 1-й линии).


  • множественной миеломы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);


  • мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии.

Режим дозирования


Монотерапия Препарат вводят в/в струйно на протяжении 3-5 сек. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю на протяжении 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с в последствиидующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением в последствиидовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать в последствии проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.


При продолжительности терапии более 8 циклов Велкейд можно использовать по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно на протяжении 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с в последствиидующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).


Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда


При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить.


После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы и признаки токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.


При появлении связанной с применением Велкейда нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу продукта изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно использовать только в последствии тщательной оценки отношения риск/польза. Степень нарушения функций почек не оказывает влияние на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то продукт следует вводить в последствии проведения диализа. Комбинированная терапия Велкейд вводят в/в струйно на протяжении 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).


Коррекция дозы и схемы лечения при употреблении Велкейда совместно с мелфаланом и преднизоном


Перед началом нового цикла лечения:




  • содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;


  • нeгематологическая токсичность обязана снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Правила приготовления и введения продукта Велкейд является противоопухолевым продуктом. При приготовлении и обращении с продуктом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который потом промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.


Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида. Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.


Побочное действие


В целом, показатели безопасности Велкейда при употреблении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при употреблении Велкейда в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Велкейда. Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления.


Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), не часто (0.01-0.1%), очень не часто (<0.01%), включая отдельные случаи.




  • В отношении системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения; не часто — ДВС-синдром.


  • В отношении пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто — боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, увеличение уровня ACT, ЩФ, ГГТ; нечасто — отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, увеличение АЛТ, нарушение показателей функции печени; не часто — ишемический колит, острый панкреатит.


  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто — извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто -потеря сознания, потеря вкуса; не часто — энцефалопатия, вегетативная невропатия.


  • В отношении органов слуха: нечасто — нарушение слуха; не часто — двусторонняя глухота.


  • В отношении органа зрения: часто — снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.


  • В отношении сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто — застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; не часто — полная AV-блокада, тампонада сердца.


  • В отношении дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто — кровохарканье; не часто — острое диффузное инфильтративное поражение легких, увеличение давления в легочной артерии.


  • В отношении мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.


  • В отношении иммунной системы: очень часто — инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто — инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто — высокая восприимчивость к продукту; не часто — офтальмологический герпес; не часто — герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.

Дерматологические реакции: очень часто — кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.




  • В отношении костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях, миалгия, артралгия.

Метаболические нарушения: часто — гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.


Местные реакции: нечасто — боль в месте инъекции, флебит.


Другие: очень часто — высокая утомляемость, слабость, увеличение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто — синдром лизиса опухоли.


Пациенты с мантийноклеточной лимфомой


Показатели безопасности Велкейда у этих больных были сходны с соответствующими показателями у больных с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами больных заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и увеличение температуры тела чаще наблюдались у больных с множественной миеломой по сравнению с пациентами с лимфомой мантийных клеток, а периферическая невропатия, сыпь и зуд — у больных с мантийноклеточной лимфомой.


Противопоказания




  • беременность;


  • период лактации (грудного вскармливания);


  • детский возраст (отсутствие опыта применения);


  • высокая восприимчивость к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов продукта.

С осторожностью следует назначать продукт при тяжелых нарушениях функций печени и почек.


Беременность и лактация


Препарат противопоказан к применению при беременности и на стадии лактации (грудного вскармливания).


Применение при нарушениях функции печени


Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций печени нет. Тяжелое нарушение функций печени может повлиять на процесс выведения бортезомиба и может повышать вероятность лекарственных взаимодействий. Больных с нарушением функций печени следует лечить с крайней осторожностью и следует рассмотреть возможность снижения дозы.


Применение при нарушениях функции почек


Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций почек нет. Такие пациенты (особо с КК <20 мл/мин) должны находиться под наблюдением врача. При надобности следует рассмотреть возможность снижения дозы.


Особые указания


Лечение Велкейдом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. До начала и на стадии каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Чаще всего при терапии Велкейдом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при всем этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при употреблении продукта 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось.


При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию Велкейдом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения.


Для лечения гематологической токсичности можно использовать колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.


С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных продуктов. При возникновении диареи назначают противодиарейные продукты.


Для предотвращения или терапии обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.


В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, при возникновении у больных запоров следует проводить динамическое наблюдение. При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии максимума достигает на 5 цикле лечения Велкейдом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Велкейда.


У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-или факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.


Терапия Велкейдом часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко могут наблюдаться кратковременные потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии неизвестен.


Возможно, он связан с вегетативной невропатией. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую невропатию, получающих гипотензивные продукты, также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о надобности обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока.


При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при надобности следует снизить дозу гипотензивных продуктов.


при употреблении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с сердечными заболеваниями в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.


Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у больных, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие продукты. Такие симптомы и признаки нарушений функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене продукта Велкейд. Данные о состоянии этих больных в последствии возобновления им терапии Велкейдом ограничены.


Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающих лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, т.к. бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени. В редких случаях при употреблении продукта Велкейд наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу.


В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение. В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам на стадии терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови.


Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при надобности — аллопуринол и подщелачивание мочи. при употреблении Велкейда у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические продукты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при надобности провести коррекцию дозы гипогликемических продуктов. на стадии терапии любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. При работе с Велкейдом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими продуктами.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Пациентов необходимо предупредить о возможности появления на стадии терапии Велкейдом головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.


Передозировка


Симптомы: превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза сопровождалось острым падением АД и тромбоцитопенией со смертельным исходом.


Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели жизненных функций заболевшего и проводить соответствующую терапию для поддержания давления крови (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные продукты) и температуры тела. Специфический антидот к бортезомибу не известен.


Лекарственное взаимодействие


В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYPЗА4. Исходя из некординального вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения продукта. Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC бортезомиба примерно на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).


В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.


У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические продукты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. при употреблении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными продуктами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) возможно усиление периферической невропатии. при употреблении бортезомиба в сочетании с продуктами, снижающими АД, возможно усиление артериальной гипотензии соответственно.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в оригинальной пачке для защиты от действия света, в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности — 3 года. После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Велкейд (Velcade)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Велкейд (Velcade)».