ВИФЕНД, Pfizer Inc. инструкция по применению и характеристика

Название препарата: ВИФЕНД, Pfizer Inc.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Вориконазол in vitro обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp.(включая резистентные к флуконазолу C. kruzei и резистентные штаммы C. glabrata и C. ablicans), а также фунгицидным эффектом в отношении всех исследованных видов Aspergillus spp. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибов, включая Scedosporium или Fusarium, для которых характерна ограниченная чувствительность к противогрибковым препаратам. Механизм действия лекарственного средства состоит в угнетении реакции деметилирования 14α-стерола, зависимой от грибкового цитохрома Р450, главного звена биосинтеза эргостерола.
Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики. В 10 клинических исследованиях медианы средней и максимальной плазменных концентраций у отдельных лиц составляли 2425 нг/мл (с интерквартильным диапазоном 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (с интерквартильным диапазоном 2027–6302 нг/мл) соответственно. Связь между средней, максимальной и минимальной плазменной концентрацией вориконазола и его эффективностью не установлена.
Фармакокинетический и фармакодинамический анализ данных клинических исследований позволил идентифицировать связь между уровнем плазменной концентрации вориконазола и отклонением от нормы со стороны показателей функции печени и расстройствами зрения.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом см. Клинический опыт применения) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.
Другие грибковые инфекции, в отношении которых полезен вориконазол (с частым, частичным или полным ответом см. Клинический опыт применения), включают отдельные случаи инфекций, вызванных различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.
In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, различных видов Alternaria, различных видов Bipolaris, различных видов Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне 0,05–2 мкг/мл.
Продемонстрирована in vitro активность лекарства в отношении различных видов Curvularia и Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.
Перед тем как начать терапию, нужно получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Лечение возможно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований, но как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.
Виды, которые чаще всего служат причиной инфекционных заболеваний у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет <1 мг/л.
Но in vitro активность вориконазола в отношении разных видов Candida не считается одинаковой. В частности, для C. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, нужно приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST).
Границы чувствительности EUCAST

Виды Candida Граничные значения MИК (мг/л)
≤S (чувствительный) >R (резистентный)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Доказательных данных недостаточно
Candida krusei3 Доказательных данных недостаточно
Другие виды Candida4 Доказательных данных недостаточно

1Штаммы с величинами МИК выше границы чувствительности (S) встречаются редко или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам нужно выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата он должен быть направлен в референтную лабораторию.
2В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями, вызванными C. glabrata, ответ на вориконазол был на 21% ниже по сравнению с ответом C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Но этот сниженный ответ не коррелировал с повышенными уровнями МИК.
3В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями, вызванными C. krusei, ответ на вориконазол был сопоставим с таковым C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Но поскольку для анализа EUCAST было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, на данный момент недостаточно доказательных данных для установления клинических границ чувствительности для C. krusei.
4EUCAST не установил для вориконазола определенных границ чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.
Клинический опыт применения
В рамках данного раздела положительный эффект применения лекарства определен как полный или частичный ответ.
Инфекции, вызванные Aspergillus, — эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении разных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В как терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании при участии 277 пациентов с нарушением иммунитета, которые получали лечение в течении 12 нед. Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных признаков, симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были до начала лечения) наблюдался у 53% больных, применявших вориконазол, по сравнению с 31% участников, принимавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения лекарства сравнения, продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в отношении продолжительности периода до наступления смерти, так и продолжительности периода до отмены лекарственного средства в связи с его токсичностью.
Эти результаты подтвердили данные предыдущего проспективного исследования, в рамках которого получен положительный эффект применения лекарства у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и церебральные инфекции (зачастую ассоциированные со 100% летальностью).
В этих исследованиях лекарственное средство изучали в ходе терапии церебрального аспергиллеза, аспергиллеза придаточных пазух носа, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у лиц со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.
Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с дальнейшим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В нем приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте >12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали лечение вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 — амфотерицина В с дальнейшим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациентов с почечной недостаточностью не включали в исследования. Медиана продолжительности терапии в обеих исследуемых группах составляла 15 сут.
По результатам первичного анализа благоприятный ответ на терапию согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 нед после завершения лечения. Эффект терапии для пациентов, которые не были оценены через 12 нед после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный эффект лечения наблюдался у 41% больных в обеих группах.
В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней временной точки, которая может быть оценена (завершение терапии, или через 2; 6 или 12 нед после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином
В с дальнейшим применением флуконазола составляла 65 и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оцененены, приведена в таблице ниже.

Точка времени Вориконазол, n (%) (n=248) Амфотерицин B и флуконазол, n (%) (n=122)
Завершение терапии 178 (72) 88 (72)
2 нед после завершения терапии 125 (50) 62 (51)
6 нед после завершения терапии 104 (42) 55 (45)
12 нед после завершения терапии 104 (42) 51 (42)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный). У больных, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, которые не принадлежали к виду Candida albicans, благоприятный эффект лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 больных, инфицированных C. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный). Данные относительно клинической эффективности подтверждались ограниченными данными из определения чувствительности возбудителей к препарату.
Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Продемонстрирована эффективность вориконазола в отношении следующих нечастых патогенных грибов:

  • виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 больных, инфицированных S. prolificans (в обоих — частичный ответ). Кроме того, положительный эффект отмечен у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая разнообразные виды Scedosporium;
  • виды Fusarium: у 7 (3 — полных, 4 — частичных ответа) из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной. У 3 из 7 больных наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — придаточных пазух носа и у 3 пациентов установлено диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 больных с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из них отмечен благоприятный эффект лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения вышеуказанных редчайших инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись раньше.

Длительность терапии. В клинических исследованиях 561 больной применял вориконазол >12 нед, а 136 пациентов — >6 мес.
Дети. Вориконазол применял 61 больной в возрасте 9 мес
— 15 лет с подтвержденными или подозреваемыми инвазивными грибковыми инфекциями. Эта группа больных включала 34 пациента в возрасте 2–12 лет и 20 — 12–15 лет. У большинства пациентов (57 из 61) предыдущее использование противогрибковых препаратов было неэффективным. Терапевтические исследования включали 5 больных в возрасте 12–15 лет, а остальные применяли вориконазол в рамках благотворительно-исследовательских программ. Основные патологии у этих пациентов — злокачественные заболевания крови и апластическая анемия (27 больных) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Наиболее распространенным грибковым заболеванием был аспергиллез (43/61; 70%).
Клинические исследования относительно определения интервала Q–T. Для оценки влияния исследуемых препаратов на интервал Q–T проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное обследование с разовым применением исследуемого лекарства. В ходе исследования здоровые добровольцы применяли 3 дозировки вориконазола и кетоконазола перорально. Скорригированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1; 4,8 и 8,2 мс после применения 800; 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после приема кетоконазола в дозе 800 мг. Ни у одного участника исследования удлинение интервала Q–Tc не достигло ≥60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного пациента не наблюдалось.
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические характеристики
Была оценена фармакокинетика вориконазола у пациентов с грибковой инфекцией, здоровых лиц и у особых групп больных. на стадии перорального применения вориконазола в дозе 200 или 300 мг 2 раза в сутки в течении 14 дней у пациентов с повышенным риском появления аспергиллеза (как правило в связи со злокачественными новообразованиями лимфатической или кроветворной ткани) фармакокинетические характеристики лекарства, такие как скорость и равномерность всасывания, возможность к накоплению и отсутствие пропорциональной зависимости фармакокинетических параметров от дозировки были подобны таковым у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика вориконазола нелинейная благодаря его насыщенному метаболизму. При повышении дозировки увеличение экспозиции считается более высоким, чем пропорциональное. Подсчитали, что повышение дозировки лекарства при его пероральном применении по 200–300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. При пероральном применении в режимах нагрузочных доз его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 ч терапии. Если режим нагрузочных доз не применяют, при многоразовом приеме вориконазола 2 раза в сутки у большинства больных происходит его аккумуляция с достижением равновесных плазменных концентраций вориконазола на 6-е сутки.
Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, Cmax — через 1–2 ч после применения лекарства. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержимым жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 и 24% соответственно. Изменения pH желудочного сока не влияют на абсорбцию вориконазола.
Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг массы тела, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.
Вориконазол определен в количествах, которые возможно определить, во всех образцах СМЖ, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.
Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450 — CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4. Препарат характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.
В исследованиях in vivo продемонстрировано, что CYP 2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. В частности, возможно ожидать, что 15–20% пациентов азиатского происхождения будет присущ медленный метаболизм данного лекарства. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные при участии здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция лекарства (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. У гетерозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола отмечают в среднем в 2 раза выше экспозицию лекарственного средства, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».
Главным метаболитом вориконазола считается N-оксид, который составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.
Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма и менее 2% примененной дозировки — с мочой в неизмененном виде.
При применении меченного радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80% радиоактивности после многоразового в/в применения лекарства и 83% — после многоразового перорального применения. Большая часть (>94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течении первых 96 ч как после в/в, так и после перорального применения лекарства.
Длительность T½ вориконазола зависит от дозировки и составляет приблизительно 6 ч после перорального применения 200 мг лекарства. Благодаря нелинейной фармакокинетике T½ не применяется для оценки аккумуляции или элиминации вориконазола.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол. В исследовании многоразового применения вориконазола перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 и на 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых отличий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин приклонного возраста (≥65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозировки в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и плазменные концентрации лекарства у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимость в коррекции дозировки лекарства в зависимости от пола отсутствует.
Пациенты приклонного возраста. В клиническом исследовании многоразового применения лекарства перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин приклонного возраста (≥65 лет) были соответственно на 61 и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин приклонного возраста (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).
В клинической программе не осуществлялась коррекция дозировки в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у пациентов молодого и приклонного возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозировки для лиц приклонного возраста отсутствует.
Дети. Дозировка лекарства для применения у детей базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте 2–12 лет и 26 детей 12–17 лет. Использование многократных доз 3; 4; 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки в/в и многократных доз 4, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в 3 фармакокинетических исследованиях с участием детей. Нагрузочные дозировки 6 мг/кг 2 раза в сутки в/в в первый день, сопровождавшиеся следующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались в фармакокинетическом исследовании с участием детей. По сравнению со взрослыми у данной группы пациентов наблюдалась более выраженная межиндивидуальная вариабельность.
Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозировки 9 мг/кг в/в была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозировки 6 мг/кг в/в. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки в/в была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки в/в. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозировки 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозировки 8 мг/кг в/в будет в 2 раза выше, чем при применении 9 мг/кг перорально. То, что поддерживающая дозировка для в/в применения у детей выше, чем для взрослых, отражает большую возможность к элиминации в связи с большей массой печени по отношению к массе тела.
При пероральном применении биодоступность лекарства может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях предлогается использовать вориконазол в/в.
Нарушение функции почек. В/в использование вориконазола у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени приводит к накоплению сульфобутилового эфира β-циклодекстрина натрия (уровень креатинина в сыворотке менее 2,5 мг/дл).
Нарушение функции печени. После разового перорального применения лекарства (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с лицами с правильной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови. В клиническом исследовании многоразового применения лекарства перорально уровень AUCτ был подобен у пациентов с умеренным циррозом печени, применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у лиц с правильной функцией печени, применявших по 200 мг лекарства 2 раза в сутки. Данные относительно фармакокинетики лекарственного средства у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Состав и форма выпуска

пор. д/п р-ра д/инф. 200 мг фл., №
1

Вориконазол 200 мг

Прочие ингредиенты: сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина натрия.


UA/2666/02/01 от 29.01.2010 до 29.01.2015

табл. п/плен. оболочкой 50 мг, №
10

Вориконазол 50 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, вода очищенная, оболочка: Opadry® белый (OY-LS-28914).


UA/2666/01/02 от 21.12.2009 до 21.12.2014

табл. п/плен. оболочкой 200 мг, №
14

Вориконазол 200 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, вода очищенная, оболочка: Opadry® белый (OY-LS-28914).


UA/2666/01/01 от 21.12.2009 до 21.12.2014

Показания

препарат Вифенд используют для лечения:

  • инвазивного аспергиллеза;
  • кандидемии, которая не сопровождается нейтропенией;
  • тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая C. krusei), резистентных к флуконазолу;
  • тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими и потенциально угрожающими жизни инфекциями Вифенд нужно использовать в первую очередь.

Применение

Таблетки
Препарат следует использовать не менее чем за 1 ч до или после приема пищи.
До начала и в течении терапии препаратом Вифенд нужно осуществлять мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а также при необходимости провести их коррекцию.
Взрослые, дети в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥50 кг, дети от 15 лет независимо от массы тела. Для достижения в 1-й день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз. Учитывая его высокую биодоступность при пероральном использовании (96%), при наличии клинических показаний возможно изменять путь введения лекарства с в/в на пероральный и наоборот.
Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в следующей таблице:

Показатель При пероральном использовании у пациентов с массой тела
≥40 кг <40 кг
Режим нагрузочных доз (в течении первых 24 ч лечения) 400 мг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч
Поддерживающие дозировки (через 24 ч после начала терапии) 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки

Дети в возрасте 2–12 лет и подростки в возрасте 12–14 лет с массой тела <50 кг. Использование нагрузочных доз не предлогается.
Поддерживающая дозировка (после первых 24 ч лечения) составляет 9 мг/кг 2 раза в сутки (наибольшая — 350 мг 2 раза в сутки).
Режим дозирования базируется на популяционном фармакокинетическом анализе с участием 112 пациентов с иммунодефицитом в возрасте 2–12 лет и 26 больных с иммунодефицитом в возрасте 12–17 лет.
Предлогается начинать терапию с в/в применения; способность перорального приема лекарства следует рассматривать только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Экспозиция вориконазола при употреблении 8 мг/кг в/в в 2 раза выше по сравнению с применением 9 мг/кг перорально.
В исследованиях, на результатах которых базируются рекомендации относительно дозирования вориконазола перорально, Вифенд назначали в виде порошка для приготовления суспензии для перорального применения. Исследований биоэквивалентности порошка для приготовления суспензии для перорального применения и таблеток для данной категории пациентов не проводили. Учитывая, что у детей время прохождения через ЖКТ может быть меньше, степень абсорбции таблеток способна отличаться от таковой у взрослых. Поэтому детям в возрасте 2–12 лет предлогается использовать препарат в виде суспензии для перорального применения.
Использование лекарства у пациентов в возрасте 2–12 лет с нарушением функции почек или печени не исследовалось.
Подбор дозировки. Если ответ на терапию недостаточный, дозу лекарственного средства возможно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если предварительно применялась дозировка 350 мг).
Если больной не способен переносить лечение, дозу нужно снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если предварительно применялась дозировка 350 мг).
Коррекция дозировки. При отсутствии у больного ответа на терапию поддерживающая дозировка может быть повышена до 300 мг 2 раза в сутки перорально. У лиц с массой тела <40 кг дозировка лекарства может быть повышена до 150 мг 2 раза в сутки.
У пациентов с непереносимостью применения повышенных доз нужно постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей — 200 мг 2 раза в сутки и до 100 мг 2 раза в сутки — для пациентов с массой тела <40 кг.
Одновременно с вориконазолом возможно использовать фенитоин, при условии повышения поддерживающей дозировки 200–400 мг 2 раза в сутки перорально (100–200 мг — для пациентов с массой тела <40 кг).
Одновременно с вориконазолом возможно использовать рифабутин, при условии повышения поддерживающей дозировки вориконазола 200–350 мг 2 раза в сутки перорально (100–200 мг — для пациентов с массой тела <40 кг).
Одновременно с вориконазолом возможно использовать эфавиренз, при условии повышения поддерживающей дозировки вориконазола до 400 мг каждые 12 ч и снижения дозировки эфавиренза на 50%, то имеется до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола нужно использовать начальную дозу эфавиренза.
Продолжительность терапии должна быть по возможности короткой, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента.
При необходимости применения лекарства >6 мес следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.
Р-р для инфузий
Перед началом применения лекарства Вифенд и в течение его приема нужно проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.
Предлогается вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1–3 ч.
Взрослые, дети 12–14 лет с массой тела ≥50 кг, дети в возрасте от 15 лет независимо от массы тела. Для достижения в 1-й день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз.
Учитывая высокую биодоступность лекарства при его пероральном использовании (96%), при наличии клинических показаний возможно менять путь введения лекарства с в/в на пероральный и наоборот.
Подробные рекомендации по дозировке:

  • нагрузочная дозировка (в течение первых 24 ч лечения) составляет 6 мг/кг каждые 12 ч;
  • поддерживающая дозировка (через 24 часа после начала терапии) — 4 мг/кг 2 раза в сутки.

Коррекция дозировки. Если пациенты не способны переносить применения лекарства в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует понизить дозу лекарства до 3 мг/кг 2 раза в сутки.
Одновременно с вориконазолом возможно использовать рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозировки вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки.
Одновременно с вориконазолом возможно использовать эфавиренз, при условии повышения поддерживающей дозировки вориконазола до 400 мг каждые 12 ч и снижение дозировки эфавиренза на 50%, то имеется до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует использовать начальную дозу эфавиренза.
Дети в возрасте 2–12 лет и подростки в возрасте 12–14 лет с массой тела <50 кг. Нагрузочная дозировка (в течение первых 24 ч лечения) составляет 9 мг/кг каждые 12 ч.
Поддерживающая дозировка (после первых 24 ч лечения) — 8 мг/кг 2 раза в сутки.
Режим дозирования базируется на популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном с участием пациентов с нарушением функции иммунной системы, из которых 112 — в возрасте 2–12 лет и 26 пациентов — в возрасте 12–17 лет.
Предлогается начинать терапию с в/в применения; следует рассматривать способность применения лекарства перорально только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Экспозиция вориконазола при употреблении 8 мг/кг вориконазола в/в в 2 раза выше по сравнению с таковой при употреблении 9 мг/кг вориконазола перорально.
Использование лекарства у пациентов в возрасте 2–12 лет с нарушением функции почек или печени не исследовалось.
Подбор дозировки. Если ответ пациента на терапию недостаточный, дозу лекарства возможно увеличивать по 1 мг/кг. Если больной не способен переносить использование повышенной дозировки, ее нужно снижать по 1 мг/кг.
Продолжительность терапии
Продолжительность терапии должна быть как возможно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента.
При в/в использовании лекарства продолжительность лечения не должна превышать 6 мес. При необходимости применения лекарства >6 мес следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.
Метод применения
Перед применением в виде в/в инфузии препарат нужно растворить и развести. Вифенд не предназначен для болюсного введения. Любые остатки неиспользованного р-ра следует утилизировать.
Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок растворяют в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл р-ра натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон Вифенд, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Предлогается использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения введения точного объема (19 мл) воды для инъекций или р-ра натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%).
Препарат предназначен только для разового использования; использовать возможно только прозрачный р-р без механических примесей.
Для получения р-ра, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному р-ру для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения р-ра вориконазола, содержащиего 0,5–5 мг действующего вещества в 1 мл.
Необходимые объемы концентрата лекарства Вифенд (10 мг/мл)

Масса тела (кг) Объем концентрата лекарства Вифенд (10 мг/мл), необходимый для получения:
дозировки 3 мг/кг (количество флаконов) дозировки 4 мг/кг (количество флаконов) дозировки 6 мг/кг (количество флаконов) дозировки 8 мг/кг (количество флаконов) дозировки 9 мг/кг (количество флаконов)
10 4,0 мл (1) 8,0 мл (1) 9,0 мл (1)
15 6,0 мл (1) 12,0 мл (1) 13,5 мл (1)
20 8,0 мл (1) 16,0 мл (1) 18,0 мл (1)
25 10,0 мл (1) 20,0 мл (1) 22,5 мл (1)
30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2)
35 10,5 мл (1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2)
40 12,0 мл (1) 16,0 мл (1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2)
45 13,5 мл (1) 18,0 мл (1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (2)
50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (2)
55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44,0 мл (3) 49,5 мл (3)
60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3)
65 19,5 мл (1) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3)
70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3)
75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3)
80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3)
85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3)
90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3)
95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3)
100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3)

Растворители, которые могут быть использованы для подготовки инфузионного р-ра:

  • cложный р-р натрия лактата для в/в инфузий;
  • лактатный р-р Рингера для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% и лактатный р-р Рингера для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% и р-р натрия хлорида 0,45% для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% в 20 мэкв калия хлорида для инфузий;
  • р-р натрия хлорида 0,45% для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% и р-р натрия хлорида 0,9% для инфузий.

Совместимость вориконазола с иными растворителями неизвестна.
Таблетки, р-р для инфузий
Использование у лиц приклонного возраста. Для лечения лиц приклонного возраста коррекции дозировки не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном использовании. Нет необходимости в коррекции дозировки лекарства пациентам с нарушениями функции почек от умеренной до тяжелой степени.
Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, который выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 ч, недостаточно для появления необходимости в коррекции дозировки лекарства.
Использование у больных с нарушением функции печени. Нет необходимости в коррекции дозировки у пациентов с острым поражением печени, которое характеризуется повышением уровня показателей функции печени (АлАТ, АсАТ). При дальнейшем использовании лекарства предлогается осуществлять постоянный мониторинг показателей функции печени.
Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) рекомендованы обычные режимы нагрузочных доз; при этом поддерживающая дозировка должна быть снижена в 2 раза.
Исследований применения лекарства Вифенд у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.
Использовать препарат у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени возможно лишь тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском, поскольку использование лекарства Вифенд ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха. следует осуществлять тщательный контроль за состоянием здоровья больных с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с способностью развития токсичных эффектов лекарства.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарства.
  • Одновременное использование лекарства Вифенд и субстратов CYP 3A4, терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина, поскольку повышение плазмовых концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала Q–Tс и изредка — к развитию желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes).
  • Одновременное использование лекарства Вифенд и рифампицина, карбамазепина и фенобарбитала, поскольку эти лекарственные средства способны значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.
  • Одновременное использование лекарства Вифенд и высоких доз ритонавира (≥400 мг 2 раза в сутки), поскольку использование таких доз ритонавира приводит к существенному снижению плазменных концентраций вориконазола у здоровых добровольцев (при необходимости применения более низких доз ритонавира см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
  • Одновременное использование лекарства Вифенд и алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), которые являются субстратами CYP 3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму.
  • Одновременное использование вориконазола и сиролимуса, поскольку вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации сиролимуса.
  • Одновременное использование вориконазола и препаратов зверобоя.

Побочные эффекты

профиль безопасности вориконазола базируется на интегрированных данных, полученных при исследовании более 2000 пациентов (1655 пациентов в терапевтических исследованиях). Эта совокупность представляет собой гетерогенную группу, включающую больных с гематологическими новообразованиями, ВИЧ-инфицированных с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, с кандидемией и аспергиллезом без проявлений нейтропении здоровых волонтеров. 561 больной принимал вориконазол в течении >12 нед, 136 пациентов принимали препарат >6 мес.
Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщалось: расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе.
Большая часть побочных реакций была легкой и средней степени тяжести. При анализе данных по безопасности не наблюдалось никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.
Поскольку как правило исследования были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением лекарства.
Побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся сведений).
В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.
Инфекции и инвазии: часто
— гастроэнтерит, гриппоподобные заболевания; редко — псевдомембранозный колит.
В отношении крови и лимфатической системы: часто — панцитопения, угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, пурпура; нечасто
— ДВС-синдром, агранулоцитоз, лимфаденопатия, эозинофилия.
В отношении иммунной системы: часто
— синусит; нечасто: анафилактоидные реакции, гиперчувствительность.
В отношении эндокринной системы: нечасто
— недостаточность надпочечников; редко
— гипертиреоз, гипотиреоз.
Нарушения метаболизма и питания: часто
— гипогликемия, гипокалиемия.
В отношении психики: часто
— депрессия, галлюцинации, тревожные состояния; редко — бессонница.
В отношении нервной системы: очень часто
— головная боль; часто
— головокружение, спутанность сознания, тремор, возбуждение, парестезии; нечасто
— отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редко
— судороги, энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидные симптомы и признаки, периферическая нейропатия.
В отношении органа зрения: очень часто
— нарушения зрения (включая нечеткость зрения, хроматопсия и фотофобия); нечасто
— отек диска зрительного нерва, поражения зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва), нистагм, склерит, блефарит; редко
— атрофия зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, неконтролируемые движения глазных яблок, помутнение роговицы.
В отношении органа слуха и вестибулярной системы: редко
— снижение слуха, шум в ушах.
В отношении сердца: очень часто
— периферические отеки; нечасто
— фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, суправентрикулярная аритмия, суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, брадикардия; редко
— желудочковая тахикардия по типу пируэт, желудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.
В отношении сосудистой системы: часто
— тромбофлебит, артериальная гипотензия, флебит; редко
— лимфангит.
В отношении респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто
— острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушения дыхания, боль в груди.
В отношении пищеварительной системы: очень часто
— боль в животе, тошнота, рвота, диарея; нечасто
— панкреатит, перитонит, дуоденит, гингивит, глоссит, отек языка, диспепсия, запор; редко
— дисгевзия.
Гепатобилиарные нарушения: часто
— желтуха, холестатическая желтуха; нечасто
— печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь; редко
— печеночная кома.
В отношении кожи и подкожной ткани: очень часто
— высыпания; часто
— эксфолиативный дерматит, отек лица, реакции фототоксичности, макулопапулезная сыпь, макулезные и папулезные высыпания, хейлит, зуд, алопеция, эритема; нечасто
— синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, гиперчувствительность к лекарственному средству, псориаз; редко
— токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, дискоидная красная волчанка, псевдопорфирия.
В отношении опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто
— боль в спине; нечасто
— артрит; редко
— гипертонус мышц.
В отношении почек и мочевого тракта: часто
— ОПН, гематурия; нечасто
— протеинурия, нефрит; редко
— острый некроз канальцев.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто
— пирексия; часто
— реакции в месте введения/воспаление, озноб, астения.
Результаты исследований: часто
— увеличенный уровень показателей функции печени (включая АсАТ, АлАТ, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы, ЛДГ, билирубин), повышение уровня креатинина в крови; нечасто
— удлинение интервала Q–T (с поправкой на частоту сердечных сокращений) на ЭКГ, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня ХС в крови.
В отношении органов зрения. на стадии клинических исследований очень частыми побочными явлениями среди пациентов, получавших вориконазол, были нарушения зрения. Приблизительно у 30% пациентов отмечали нарушение/повышение зрительной чувствительности, нечеткость зрения, изменения цветовосприятия или фотофобию. Нарушения зрения были преходящими и полностью обратимыми, большая часть из них спонтанно исчезала в течении 60 мин; клинически значащих продолжительных реакций со стороны органов зрения не наблюдалось. После многоразового применения вориконазола сообщалось о снижении выраженности симптоматики. Нарушения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене лекарства и не ассоциировались с продолжительными необратимыми реакциями.
Нарушения зрения могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами лекарства. Механизм появления нарушения зрения неизвестен, хотя скорее всего лекарственное средство оказывало воздействие на сетчатку. Использование вориконазола вызвало снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) в клиническом исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки при участии здоровых добровольцев. Изменения на ЭРГ не прогрессировали в течении 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.
В отношении кожи. У пациентов, получавших вориконазол в клинических исследованиях, часто отмечали дерматологические реакции, но у них были тяжелые сопутствующие заболевания, по поводу которых они получали значительное количество препаратов дополнительно. В большинстве случаев кожная сыпь была слабо или умеренно выражена. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, на стадии терапии Вифендом возникали крайне редко.
При появлении сыпи пациенты должны находиться под постоянным врачебным контролем, а при прогрессировании — Вифенд нужно отменить.
на стадии продолжительного лечения вориконазолом отмечали случаи кожных реакций, связанных с повышенной фоточувствительностью.
Функциональные пробы печени. при употреблении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев клинически значимого отклонения от нормы со стороны уровня трансаминаз составляла 13,4% (200/1493). Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами лекарства. Большая часть отклонений от нормы показателей функции печени исчезала на стадии дальнейшего применения лекарственного средства без коррекции его дозировки или после коррекции дозировки или отмены.
У пациентов с иными тяжелыми основными заболеваниями использование вориконазола иногда было связано со случаями тяжелых гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко — гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.
Реакции, связанные с введением лекарства путем инфузии. В течении инфузии вориконазола у здоровых добровольцев наблюдались реакции анафилактоидного типа, включая гиперемию, повышение температуры тела, интенсивное потовыделение, тахикардию, ощущение сжатия в груди, одышку, потерю сознания, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы появлялись сразу же после начала инфузии.
Использование у детей. Безопасность вориконазола изучалась при употреблении в фармакокинетических исследованиях с участием 127 детей и в рамках благотворительно-исследовательских программ с участием 158 детей, всего — 285 детей в возрасте 2–12 лет.
Профиль побочных реакций у детей был аналогичен таковому у взрослых, хотя постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритемы) может быть выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте <2 лет при употреблении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: фоточувствительность (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при употреблении лекарства в постмаркетинговый период.

Особые указания

гиперчувствительность. Вифенд следует с осторожностью использовать у пациентов с гиперчувствительностью к другим производным азола.
Длительность терапии. Длительность терапии с применением в/в лекарственной формы лекарства не должна превышать 6 мес.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение некоторых производных азола, включая вориконазол, ассоциируется с удлинением интервала Q–T. У пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, в случае приема вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии по типу пируэт. Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

  • врожденное или приобретенное удлинение интервала Q–T;
  • кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
  • синусовая брадикардия;
  • наличие симптомной аритмии;
  • одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал Q–T.

при употреблении вориконазола следует осуществлять мониторинг электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости нормализовать электролитный баланс. Обследование влияния разового применения вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу, на интервал Q–T проведено при участии здоровых добровольцев. Ни у одного участника этот показатель не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.
Реакции, связанные с введением лекарства путем инфузии. При введении лекарства путем инфузии наблюдались реакции, связанные со способом введения, главным образом гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.
Гепатотоксичность. В клинических исследованиях при употреблении вориконазола иногда отмечали случаи тяжелых реакций со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе летальные случаи). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у больных с тяжелыми сопутствующими патологиями, такими как злокачественные заболевания крови. Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Функции печени зачастую нормализовались после отмены терапии.
Мониторинг функций печени. Нужно проводить регулярный мониторинг относительно возможного развития тяжелых поражений печени в начале применения вориконазола, а также на стадии применения лекарства пациентами с выявленным отклонением от нормы показателей функции печени. Наблюдение должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности показателей функций печени и уровня билирубина). Если клинические признаки и симптомы и признаки свидетельствуют о заболевании печени, нужно рассмотреть возможность отмены лекарства. Мониторинг функционального состояния печени считается обязательным для детей и для взрослых.
Побочные реакции со стороны органа зрения. Сообщалось о продолжительных побочных реакциях со стороны органа зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.
Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии ОПН при употреблении лекарства у пациентов с тяжелыми заболеваниями. Эти участники исследования одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, которые могли ухудшать функции почек.
Мониторинг функции почек. Нужен мониторинг пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Наблюдение должно включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в плазме крови.
Мониторинг функции поджелудочной железы. при употреблении лекарства требуется проводить тщательный мониторинг пациентов (особенно детей) с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Может быть нужен контроль уровня амилазы или липазы в плазме крови.
Побочные реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших Вифенд, изредка наблюдались эксфолиативные кожные реакции, в частности синдром Стивенса — Джонсона. Больные, у которых на стадии применения лекарства Вифенд появилась сыпь, должны находиться под тщательным контролем. Применение лекарства нужно прекратить при обострении поражений. Кроме того, прием вориконазола связан с проявлениями фототоксичности и псевдопорфирией. при употреблении лекарственного средства предлогается избегать интенсивного или продолжительного влияния прямого солнечного света и при необходимости прибегать к таким мерам, как применение защитной одежды и солнцезащитного крема. В случае длительной терапии у пациентов с проявлениями фототоксичности и дополнительными факторами риска, включая иммуносупрессию, сообщалось о развитии плоскоклеточного рака кожи. Поэтому при возникновении реакций фототоксичности следует рассмотреть необходимость ограничения длительности применения лекарства Вифенд. После проведения многоплановых консультаций следует рассмотреть целесообразность его отмены и рекомендовать пациенту проконсультироваться с дерматологом.
Фенитоин (субстрат CYP 2C9 и мощный индуктор CYP 450). При одновременном использовании фенитоина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Сочетанного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает над риском.
Эфавиренз (индуктор CYP 450, ингибитор и субстрат CYP 3A4). При одновременном использовании вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч, а дозу эфавиренза понизить до 300 мг/сут.
Рифабутин (индуктор CYP 450). При одновременном использовании вориконазола и рифабутина нужен тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может вызвать рифабутин. Сочетанного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, кроме случаев, когда польза превышает риск.
Метадон (субстрат CYP 3A4). При одновременном использовании метадона и вориконазола рекомендовано проводить тщательное обследование относительно развития побочных реакций и проявлений токсичности, которую может вызвать метадон (включая удлинение интервала Q–Tс, поскольку уровень метадона повышается при сочетанном использовании вориконазола). Может возникнуть необходимость в снижении дозировки метадона.
Опиаты короткого действия (субстраты CYP 3A4). При одновременном использовании опиатов короткого действия и вориконазола нужно рассмотреть возможность снижения дозировки альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые подобны по структуре к альфентанилу и метаболизируются CYP 3A4 (в частности суфентанил). Может потребоваться осуществление частого мониторинга побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая продолжительное наблюдение за дыхательными функциями), поскольку при сочетанном использовании опиатов короткого действия с вориконазолом T½ альфентанила удлиняется в 4 раза, а также следует учитывать, что согласно независимо опубликованным данным одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.
Опиаты длительного действия (субстраты CYP 3A4). При одновременном использовании опиатов длительного действия и вориконазола нужно рассмотреть возможность снижения дозировки оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP 3A4 (в частности гидрокодон). Может потребоваться осуществление частого мониторинга побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Флуконазол (ингибитор CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному снижению Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозировки и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При приеме вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендовано проводить мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.
Ритонавир (мощный индуктор CYP 450; ингибитор и субстрат CYP 3A4). следует избегать одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки), если только польза от применения вориконазола не превышает риск.
Эфавиренз (индуктор CYP 450; ингибитор и субстрат CYP 3A4). При одновременном использовании вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола требуется увеличить до 400 мг каждые 12 ч, а дозу эфавиренза — понизить до 300 мг/сут.
Эверолимус (субстрат CYP 3Ф4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не предлогается, поскольку предполагается, что вориконазол служит причиной значительного повышения концентрации эверолимуса. На сегодня сведений относительно дозового режима недостаточно.
Содержание натрия. Каждый флакон лекарства Вифенд содержит 217,6 мг натрия, что следует учитывать при употреблении лекарства у пациентов, которым нужно контролировать употребление натрия.
Применение на стадии беременности и кормления грудью
Беременность. Доказательные данные относительно применения лекарства Вифенд у беременных отсутствуют.
В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск при употреблении лекарства для человека не установлен.
Вифенд возможно назначать на стадии беременности только в случаях, когда польза для матери преобладает над потенциальным риском для плода.
Женщинам, которые могут забеременеть на стадии применения вориконазола, всегда следует использовать эффективные методы контрацепции.
Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому до начала терапии препаратом Вифенд кормление грудью следует прекратить.
Дети. Не предлогается назначать Вифенд детям в возрасте <2 лет в связи с недостаточным количеством сведений относительно безопасности и эффективности лекарства.
Вориконазол показан к применению у детей в возрасте ≥2 лет. Обязательным для детей, как и для взрослых, считается мониторинг функционального состояния печени.
При пероральном приеме биодоступность лекарства может быть снижена у детей в возрасте 2–12 лет с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела, поэтому в таких случаях рекомендовано в/в применение вориконазола.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами
Применение лекарства Вифенд может оказывать умеренное воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Вориконазол может вызывать транзиторное и обратимое нарушение зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов следует избегать потенциально опасной активности, в частности, управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Взаимодействия

вор