Зефтера (Zeftera) инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Зефтера (Zeftera)

Форма выпуска, состав и пачка


Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной, разломанной или порошкообразной массы белого или от желтоватого до слегка коричневатого цвета.


1 фл. цефтобипрола медокарил натрия 666.6 мг, что соответствует содержанию цефтобипрола 500 мг.


Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, азот (инертный газ при лиофилизации).


Клинико-фармакологическая группа


Цефалоспорин IV поколения.


Фармакологическое действие


Антибиотик группы цефалоспоринов. Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa.


Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.


Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях: грамположительные аэробы — Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus , Staphylococcus hominis , Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans; грамотрицательные аэробы — Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.


Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, также к гидролизу многими β-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae .


Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается не часто. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами в последствиидних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.


Фармакокинетика


Средние фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых в последствии введения в единоразовой дозе 500 мг в виде инфузии на протяжении 60 мин и введения в многократных дозах по 500 мг в виде инфузий на протяжении 120 мин через 8 ч, приведены в табл. 1. Фармакокинетические характеристики сходны в последствии введения одной дозы и в последствии введения многократных доз.

Cmax и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз 125 мг — 1 г. Css концентрации достигаются в первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола через 8 ч и через 12 ч не вызывают его аккумуляции.


Распределение


Связывание цефтобипрола с белками плазмы составляет 16% и не зависит от его концентрации. Vd в равновесном состоянии составляет 18 л и приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.


Метаболизм


Биотрансформация из цефтобипрола медокарила, который является пролекарством, в активное вещество цефтобипрол происходит быстро и катализируется эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче только на стадии инфузии.


Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации самого цефтобипрола и составляет в пределах 4 % от в последствиидней.


Выведение


Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном виде посредством почечной экскреции. T1/2 составляет в пределах 3 ч. Главным механизмом почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола, что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции в последствииднего. После введения одной дозы примерно 89% обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и цефтобипрола медокарила (<1%).


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Фармакокинетика цефтобипрола сходна у здоровых добровольцев и у больных с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC цефтобипрола была в 2.5 и 3.3 раза больше у больных с почечной недостаточностью средней степени (КК от 30 мл/мин до ≤50 мл/мин) и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) соответственно. У больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени рекомендуется снижать дозу цефтобипрола. AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со структурой открытого кольца возрастает у больных, которым необходим гемодиализ, по сравнению с AUC у здоровых добровольцев.


У больных с печеночной недостаточностью фармакокинетика цефтобипрола не изучена. Цефтобипрол подвергается минимальному печеночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизмененном виде, поэтому нет оснований считать, что клиренс цефтобипрола у больных с печеночной недостаточностью будет снижен.


Популяционные исследования фармакокинетики цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У больных пожилого возраста с нормальной функцией почек дозу этого продукта снижать не требуется.


Значения системных фармакокинетических параметров цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (Cmax на 21 % и AUC на 15 %); вместе с тем % t>МИК (где t — время, на протяжении которого концентрация продукта превышает величину МИК) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно, нет надобности корректировать дозу продукта Зефтера в зависимости от пола пациента.


Популяционные исследования фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола. Не требуется коррекция дозы продукта в зависимости от расовой принадлежности пациента.


Показания к применению продукта




  • лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.

Режим дозирования


При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамотрицательными бактериями, грамположительными и грамотрицательными бактериями при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, рекомендуемая доза продукта Зефтера составляет 500 мг через 8 ч в виде 120-минутных в/в инфузий.


При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамположительными бактериями, доза продукта составляет 500 мг через 12 ч в виде 60-минутных в/в инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у больных с инфицированной диабетической стопой.


У больных пожилого возраста коррекция дозы не требуется.


У больных с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) доза продукта Зефтера составляет 500 мг через 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) доза продукта составляет 250 мг через 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов продукт Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.


Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно сведений для изменения режима дозирования у больных, находящихся на диализе. Таким образом, продукт Зефтера не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.


В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у больных с печеночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у больных с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.


Правила приготовления инфузионного раствора


Лиофилизированный порошок следует растворить в 10 мл воды для инъекций или 5% растворе глюкозы для инъекций. Содержимое флакона следует энергично встряхивать. Полное растворение порошка занимает до 10 мин. Перед разведением в инфузионном растворе необходимо дать осесть образовавшейся пене.


При разведении 10 мл приготовленного раствора следует извлечь из флакона и ввести в соответствующую емкость (например, мешки из поливинилхлорида или полиэтилена, стеклянные бутыли), содержащие 250 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий. Емкость с инфузионным раствором следует осторожно переворачивать вверх-вниз 5-10 раз для получения однородного раствора цефтобипрола. Во избежание образования пены нельзя энергично встряхивать раствор.


Для больных с почечной недостаточностью тяжелой степени 5 мл готового раствора цефтобипрола разводят в 125 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий.


Перед введением инфузионный раствор визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении в последствиидних раствор отбраковывают.


Побочное действие


Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ≥1 % у больных, которые получали 500 мг цефтобипрола через 8-12 ч в виде 60-минутных или 120-минутных инфузий, перечислены в таблице 2.


Отмена цефтобипрола требовалась при развитии следующих нежелательных эффектов: кожная сыпь (0.6%), тошнота (0.5 %), рвота (0.4 %), реакции повышенной чувствительности (0.3%), гипонатриемия (0.3%).
В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила самостоятельно, отмена продукта не требовалась. Тошнота реже наблюдалась у больных, получавших продукт в виде 120-минутных инфузий (10%), чем в случаях 60-минутных инфузий (14%).


Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, при употреблении цефтобипрола, составила менее 1%.


Противопоказания к применению продукта




  • указания в анамнезе на аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;


  • возраст до 18 лет;


  • высокая восприимчивость к компонентам продукта;


  • высокая восприимчивость к другим цефалоспоринам.

С осторожностью следует использовать продукт у больных с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин), эпилепсией, при судорожных припадках (в анамнезе), псевдомембранозном колите (в анамнезе).


Беременность и лактация


Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения продукта Зефтера при беременности не проводилось.


Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не оказывает влияние на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Результаты исследования влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть экстраполированы на соответствующую функцию человека, поэтому продукт Зефтера можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.


Неизвестно, выделяется ли цефтобипрол с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали, что цефтобипрол выделяется с грудным молоком. Учитывая это, при надобности применения продукта на стадии лактации грудное вскармливание следует прекратить.


Применение при нарушениях функции печени


В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у больных с печеночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у больных с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.


Применение при нарушениях функции почек


У больных с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) доза продукта Зефтера составляет 500 мг через 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) доза продукта составляет 250 мг через 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов продукт Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.


Особые указания


У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, описаны серьезные, иногда с летальным исходом, анафилактические реакции. Эти реакции чаще возникают у больных с аллергией на большое число аллергенов. Перед началом лечения продуктом Зефтера следует тщательно собрать анамнез и установить наличие реакций повышенной чувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае возникновения аллергической реакции на цефтобипрол его необходимо сразу же отменить. При развитии тяжелых острых реакций повышенной чувствительности (анафилаксия) требуется проведение неотложной терапии.


Необходимо провести бактериологическое исследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.


У больных, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, следует помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у больных, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея.


Длительное применение цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому необходимо периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции на стадии терапии цефтобипролом необходимо принять соответствующие меры.


при употреблении цефтобипрола, как и других бета-лактамов, возможно развитие судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдаются у больных с уже имеющимися заболеваниями ЦНС. Поэтому рекомендуется при лечении таких больных требуется осторожность.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Не было проведено ни одного исследования влияния Зефтеры на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами. При приеме продукта Зефтера возможно развитие головокружения, что оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и работе, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому не рекомендуется использовать продукт на стадии вождения автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности.


Передозировка


В
настоящее время нет сведений о передозировке цефтобипрола у человека. Максимальная доза, которая была введена в фазе 1 клинических исследований, составила 3 г/ (1 г через 8 ч).


Лечение: при передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Уменьшить концентрацию цефтобипрола в плазме крови можно при помощи гемодиализа.


Лекарственное взаимодействие


Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими продуктами не проводились. Цефтобипрол обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими лекарственными препаратами


Показано, что цефтобипрол обладает минимальной способностью ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-опосредованный метаболический клиренс одновременно вводимых продуктов. Способность других продуктов взаимодействовать с цефтобипролом также минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть его дозы. Таким образом, нет оснований ожидать возникновения клинически значимого лекарственного взаимодействия цефтобипрола.


Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому вероятность лекарственного взаимодействия на уровне почек крайне мала.


Нe выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых продуктов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизол натрий и фуросемид.


Фармацевтическое взаимодействие


Совместимость цефтобипрола с другими продуктами не изучена. Цефтобипрол не следует смешивать с другими продуктами или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные средства.


Условия отпуска из аптек


Препарат отпускается по рецепту.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в недоступном для малышей, в защищенном от света месте в оригинальной пачке при температуре от 2° до 8°С. Период годности — 2 года.


Хранение приготовленного раствора и инфузионного раствора


Приготовленный раствор можно хранить на протяжении 1 ч при температуре 25°С и на протяжении 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Приготовленный раствор и инфузионный раствор нельзя замораживать и нельзя выставлять на открытые солнечные лучи.


После извлечения из холодильника инфузионным растворам следует дать нагреться до комнатной температуры и только в последствии этого делать инфузию. В процессе применения инфузионный раствор не должен быть защищен от света. Приготовление инфузионного раствора следует проводить в соответствии с инструкциями по приготовлению раствора и обращению с ним.


Внимание!
Для использования лекарственного средства «Зефтера (Zeftera)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Зефтера (Zeftera)».