ЗЕЛДОКС® , Pfizer Inc. инструкция по применению и характеристика

Название препарата: ЗЕЛДОКС® , Pfizer Inc.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Зелдокс обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам типа 2 (D2) и существенно большим сродством к серотониновым рецепторам типа 2A (5HT2A). Позитронно-эмиссионная томография показала, что через 12 ч после приема разовой дозировки 40 мг блокирование серотониновых рецепторов типа 2А составляло более 80%, а блокирование рецепторов D2 — более 50%. Зипразидон также взаимодействует с серотониновыми рецепторами 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A. Сродство лекарства к этим рецепторам равно или даже больше, чем его сродство к рецепторам D2. Зипразидон имеет умеренное сродство к нейронным транспортерам серотонина и норадреналина, а также демонстрирует умеренное сродство к гистаминовым H1 — и α1-рецепторам. Сродство зипразидона к мускариновым М1-рецепторам считается незначимым.
Продемонстрировано, что зипразидон выступает как антагонист серотониновых рецепторов типа 2А (5HT2A) и дофаминовых рецепторов 2 типа (D2). Согласно предложенным механизмам, антипсихотический результат лекарства частично обусловлен этой комбинацией антагонистических воздействий. Зипразидон также выступает мощным антагонистом рецепторов 5HT2C и 5HT1D, мощным агонистом рецепторов 5HT1A и подавляет обратный захват нейронами норадреналина и серотонина.
Клинические исследования. В клинических исследованиях доказана безопасность и переносимость в/м инъекций с последующим применением пероральной терапии.
Шизофрения. В ходе исследования продолжительностью 52 нед зипразидон продемонстрировал эффективность в отношении поддержания клинического улучшения в течении продления терапии у пациентов, которые продемонстрировали ответ на лечение в начале курса. Не отмечено четкой зависимости между дозой и выраженностью ответа в разных группах применения зипразидона. В этом исследовании участвовали пациенты как с положительной, так и отрицательной симптоматикой. Эффективность зипразидона продемонстрирована в обоих вариантах.
Частота развития увеличение массы тела, о котором сообщалось как о побочной реакции при краткосрочных (длительностью 4–6 нед) исследованиях лечения шизофрении, была низкой и не отличалась в группах применения зипразидона и плацебо (в каждой из групп частота составила 0,4%). В плацебо-контролируемом исследовании длительностью 1 год медиана потери массы тела составляла 1–3 кг у пациентов, получавших зипразидон, и 3 кг — у пациентов, принимавших плацебо.
В ходе двойного слепого сравнительного исследования лечения шизофрении определяли такие показатели метаболизма, как масса тела, уровень инсулина до еды, уровень общего ХС и ТГ, а также индекс резистентности к инсулину. У пациентов, которые применяли зипразидон, не отмечено значительных отклонений от исходного уровня по одному из этих параметров обмена веществ.
Результаты крупного постмаркетингового исследования безопасности. Рандомизированное обследование после внедрения лекарства в клиническую практику с участием 18 239 пациентов, находившихся под наблюдением в течение года, проведено, чтобы установить, ассоциируется ли воздействие зипразидона на интервал Q–T с повышением риска несуицидальной смертности у пациентов с шизофренией. Это обследование проводили в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие разницы в частоте смертности, не связанной с суицидом, между группами терапии зипразидоном и оланзапином (первичная конечная точка). Это обследование также показало отсутствие разницы по вторичным конечными точками (общая смертность, смертность от суицида и смертность вследствие внезапной смерти). В тоже время в группе лечения зипразидоном отмечали незначительно большее количество летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидоном выявили статистически достоверно более высокую частоту госпитализации по всем причинам, в основном за счет повышения частоты госпитализации по психиатрическими показаниям.
Биполярная мания. Эффективность зипразидона для взрослых пациентов с манией установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 3 нед, в которых сравнивали зипразидон и плацебо, и в одном двойном слепом исследовании продолжительностью 12 нед, в котором зипразидон сравнивали с галоперидолом и плацебо. В этих исследованиях принимали участие около 850 пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с острыми маниакальными или смешанными эпизодами и наличием или отсутствием психотических проявлений. В этих исследованиях психотические проявления на исходном уровне отмечали в 49,7; 34,7 или 34,9% случаев. Эффективность лекарства оценивали с применением Шкалы оценки мании (Mania Rating Scale — MRS). Шкалу глобальной клинической оценки степени тяжести (Clinical Global Impression-Severity — CGI-S) в этих исследованиях использовали как комбинированную первичную или основную вторичную переменную эффективности. Использование зипразидона (40–80 мг 2 раза в сутки, средняя суточная дозировка 120 мг) приводило к статистически достоверному существенно большему (по сравнению с плацебо) улучшению показателей по MRS и CGI-S при оценке на стадии заключительного визита (3 нед). В ходе исследования продолжительностью 12 нед лечение галоперидолом (средняя суточная дозировка 16 мг) приводило к существенно большему снижению индексов MRS по сравнению с таковым при лечении зипразидоном (средняя суточная дозировка 121 мг). Продемонстрировано, что эффективность зипразидона и галоперидола сопоставима в отношении части пациентов, у которых ответ на лечение сохранялся на стадии с 3-й по 12-ю неделю лечения.
Эффективность зипразидона для лечения биполярного расстройства I типа у детей в возрасте 10–17 лет оценивали в ходе одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 4 нед (n=237) с участием пациентов, пребывающих в стационаре или получающих лечение амбулаторно, которые соответствовали критериям DSM-IV для маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа с психотическими проявлениями или без них и на исходном уровне получили индекс Y-MRS на уровне ≥17 баллов. на стадии этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования курс лечения переменными дозами зипразидона перорально (80–160 мг/сут в 2 приема по 40–80 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ≥45 кг и 40–80 мг/сут в 2 приема по 20–40 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела <45 кг) сравнивали с лечением плацебо. В 1-й день применяли разовую дозу 20 мг зипразидона, в дальнейшем повышали дозу в течение 1–2 нед, разделяя ее на 2 приема и ориентируясь на диапазон 120–160 мг/сут (для пациентов с массой тела ≥45 кг) или 60–80 мг/сут (для пациентов с массой тела <45 мг). Разрешено использовать асимметричную схему дозирования: утренние дозировки были на 20 или 40 мг ниже вечерних. Зипразидон был эффективнее плацебо по показателю изменения общего индекса Y-MRS от исходного уровня до 4-й недели. В ходе этого клинического исследования средняя суточная дозировка составляла 119 мг для пациентов с массой тела ≥45 кг и 69 мг — для пациентов с массой <45 кг.
Безопасность зипразидона оценивали у 267 детей в возрасте 10–17 лет, которые принимали участие в клинических исследованиях биполярной мании с многократным применением лекарства. Суммарно 82 ребенка с биполярным расстройством I типа применяли зипразидон перорально в течение не менее 180 дней.
В ходе исследования продолжительностью 4 нед с участием детей в возрасте 10–17 лет с биполярной манией между пациентами из групп лечения зипразидоном и плацебо не отмечено различий с точки зрения среднего изменения от исходного уровня таких показателей, как масса тела, уровень глюкозы до еды, уровень общего ХС, ХС ЛПНП или уровень ТГ.
Долговременных двойных слепых клинических исследований эффективности и переносимости зипразидона с участием детей не проводили.
Долговременных клинических исследований эффективности применения зипразидона для предупреждения рецидивов симптомов мании/депрессии не проводили.
Фармакокинетика. Всасывание. Пиковая концентрация зипразидона в плазме крови зачастую достигается через 6–8 ч после перорального применения зипразидона в многократных дозах с пищей. Абсолютная биодоступность разовой дозировки 20 мг после приема пищи составляет 60%. Исследования фармакокинетики показали, что при наличии пищи биодоступность зипразидона может возрастать даже до 100%. Таким образом, препарат предлогается принимать одновременно с пищей.
Биодоступность зипразидона при в/м использовании составляет 100%. Cmax лекарства в плазме крови зачастую достигается через 30–60 мин после в/м применения разовой дозировки. Экспозиция возрастает с повышением дозировки, и после 3 дней применения в/м отмечено незначительную аккумуляцию лекарства.
Распределение. Объем распределения при парентеральном введении лекарства составляет приблизительно 1,1 л/кг. Более 99% зипразидона связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация и выведение. T½ зипразидона после перорального применения составляет 6,6 ч. Равновесное состояние достигается в пределах 1–3 сут от начала лечения.
Средний терминальный T½ при парентеральном введении на 3-й день применения составляет 8–10 ч. Средний терминальный T½ зипразидона после в/в применения составляет 6 ч. Средний клиренс зипразидона при в/в использовании составляет 5 мл/мин/кг. Где-то 20% дозировки выводится из организма с мочой, а где-то 66% — с калом.
После перорального применения зипразидон интенсивно метаболизируется. Неизмененный препарат выделяется в очень незначительных количествах с мочой (<1%) и калом (<4%). Элиминация зипразидона осуществляется в основном за счет трех предполагаемых метаболических путей, при этом образуются 4 основных циркулирующих метаболита: бензизотиазола пиперазина сульфоксид, бензизотиазола пиперазина сульфон, зипразидона сульфоксид и S-метилдигидрозипразидон. Неизмененный зипразидон составляет где-то 44% от общего количества производных лекарства в плазме крови.
Исследования in vivo свидетельствует, что преобразование в S-метилдигидрозипразидон считается основным путем метаболизма зипразидона. Исследования in vitro указывают на то, что этот метаболит образуется в результате окисления под воздействием альдегид-оксидазы с последующим S-метилированием. Также определенную роль играет окислительный метаболизм, который осуществляется в основном за счет CYP 3A4 с потенциальным привлечением CYP 1A2.
на стадии исследований in vitro зипразидон, S-метилдигидрозипразидон и зипразидон сульфоксид проявляют общие свойства, которые могут вызывать удлинение интервала Q–Tc. S-метилдигидрозипразидон в основном выводится с калом, возможно, путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этого соединения играют метаболические превращения под влиянием CYP 3A4. Зипразидона сульфоксид выделяется в основном почками, вторичным путем выведения являются метаболические превращения под влиянием CYP 3A4.
Особые группы пациентов. Фармакокинетические исследования с участием пациентов, получавших препарат перорально, не выявили никаких значительных различий фармакокинетики лекарства у курящих и некурящих лиц. После перорального применения не отмечено значительных различий в фармакокинетике в зависимости от возраста или пола пациентов.
при употреблении зипразидона пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести не зарегистрировано прогрессирующего роста экспозиции зипразидона. Эти наблюдения совпадают с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе лекарства. После перорального применения 20 мг 2 раза в течение 7 дней уровень экспозиции у пациентов с нарушением легкой (клиренс креатинина 30–60 мл/мин), умеренной (10–29 мл/мин) и тяжелой (существует необходимость в диализе) степени составил соответственно 146; 87 и 75% от уровня экспозиции у здоровых добровольцев (клиренс креатинина >70 мл/мин). Пока неизвестно, повышалась ли у таких пациентов концентрация метаболитов в плазме крови.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) вследствие цирроза концентрация лекарства в плазме крови после перорального применения повышалась на 30% по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, а терминальный T½ увеличился где-то на 2 ч. Воздействие нарушений функции печени на концентрацию метаболитов в плазме крови неизвестно.

Состав и форма выпуска

капс. 40 мг, №
28

Зипразидона гидрохлорид 40 мг


UA/2595/01/01 от 19.08.2014 до 19.08.2019

капс. 60 мг, №
30

Зипразидона гидрохлорид 60 мг


UA/2595/01/02 от 19.08.2014 до 19.08.2019

капс. 80 мг, №
28

Зипразидона гидрохлорид 80 мг


UA/2595/01/03 от 19.08.2014 до 19.08.2019

пор. д/р-ра д/ин. 20 мг/мл фл., с раств. в амп. 1,2 мл, №
1

Зипразидона мезилат 20 мг/мл


UA/2595/02/01 от 30.12.2009 до 30.12.2014

Показания

капсулы. Зипразидон показан для лечения шизофрении у взрослых.
Зипразидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов средней степени тяжести у пациентов с биполярным расстройством (показания к применению с целью предупреждения эпизодов биполярного расстройства не устанавливали; см. Фармакодинамика).
Р-р. Зелдокс используют для быстрого контроля состояния ажитации у пациентов с шизофренией в течение максимум 3 последовательных дней в случае, когда пероральное использование лекарства нецелесообразно.
Использование данной лекарственной формы следует прекратить так быстро, насколько это вероятно с клинической точки зрения, и начать использовать препарат в форме капсул.

Применение

капсулы для перорального применения
Взрослые. Рекомендуемая дозировка для неотложного лечения шизофрении и биполярной мании составляет 40 мг 2 раза в сутки на стадии приема пищи. В зависимости от индивидуальных особенностей клинического состояния, суточная дозировка в дальнейшем может быть повышена до максимального уровня, составляющего 80 мг 2 раза в сутки. При наличии показаний, максимальную рекомендованную суточную дозу возможно использовать уже на 3-й день лечения. Очень важно не превышать максимальную суточную дозу, поскольку профиль безопасности для доз, превышающих 160 мг/сут, не подтвержден, и использование зипразидона связано с дозозависимым увеличением продолжительности интервала Q–T (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией зипразидон следует использовать в минимальной эффективной дозе. В большинстве случаев достаточным может оказаться использование 20 мг 2 раза в сутки.
Пациенты приклонного возраста. Зачастую не показано снижать начальную дозу лекарства для пациентов в возрасте старше 65 лет, однако такую способность следует рассматривать при наличии соответствующих клинических факторов.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекции дозировки лекарства (см. Фармакокинетика).
Нарушение функции печени. при употреблении лекарства у пациентов с печеночной недостаточностью следует рассмотреть способность приема лекарства в более низких дозах (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Р-р
Данная лекарственная форма лекарства Зелдокс предназначена исключительно для в/м применения. следует избегать применения лекарства в/в. Использовать данную лекарственную форму лекарства у пациентов следует лишь в случае, когда пероральное использование лекарства нецелесообразно.
Взрослые. Рекомендуемая дозировка составляет 10 мг, ее используют при необходимости, при этом не следует превышать максимальную суточную дозу, составляющую 40 мг.
Препарат в дозах по 10 мг возможно вводить через каждые 2 ч. Некоторым пациентам может потребоваться использование начальной дозировки 20 мг. В таком случае следующую дозу 10 мг возможно вводить через 4 ч. В дальнейшем препарат в дозах по 10 мг возможно вводить через каждые 2 ч до достижения максимальной суточной дозировки, составляющей 40 мг.
Использование зипразидона в/м в течение более 3 дней не исследовали. При необходимости длительного применения следует как возможно скорее перейти с в/м применения зипразидона на пероральный прием зипразидона в форме капсул в дозировке до 80 мг 2 раза в сутки.
Пациенты приклонного возраста. Клинический опыт применения лекарства в/м у пациентов приклонного возраста >65 лет ограничен. Использовать препарат в/м этой категории пациентов не предлогается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек использовать зипразидон в/м следует с осторожностью (см. Фармакокинетика).
Нарушение функции печени. следует рассмотреть способность применения лекарства в более низких дозах у пациентов с печеночной недостаточностью (см.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Инструкции по разведению лекарства. Содержимое флакона (порошок) растворяют с помощью 1,2 мл воды для инъекций (растворитель), поставляемой вместе с флаконом. Это обеспечит образование р-ра зипразидона с концентрацией 20 мг/мл. После добавления растворителя флакон следует встряхнуть до полного растворения порошка. Использовать возможно только прозрачный р-р, свободный от видимых примесей. Из каждого флакона следует набирать только 1 дозу (0,5 мл р-ра соответствует 10 мг зипразидона, 1 мл соответствует 20 мг зипразидона). Остатки жидкости во флаконе следует утилизировать.

Противопоказания

  • установленная гиперчувствительность к зипразидону или вспомогательному веществу;
  • установленное удлинение интервала Q–T;
  • врожденный синдром удлиненного интервала Q–T;
  • недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
  • декомпенсированная сердечная недостаточность;
  • аритмии, при употреблении антиаритмических препаратов классов IA и III;
  • одновременное использование лекарственных препаратов, удлиняющих интервал Q–T. К таким препаратам относятся, например, антиаритмические препараты классов IA и III, триоксид мышьяка, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см.
    ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), дофетилид, соталол, хинидин, хлорпромазин, дроперидол, пентамидин, пробукол или такролимус.

Побочные эффекты

использование зипразидона в/м. Ниже приведены побочные реакции, для которых существует возможная, вероятная или неизвестная связь с применением зипразидона в исследованиях II–III фазы. Наиболее распространенными были следующие реакции: тошнота, седативный результат, головокружение, боль в месте инъекции, головная боль и сонливость. Дополнительные реакции, сообщения о которых поступили после выхода лекарства на рынок, включены в категорию частоты «Неизвестно» и выделены курсивом в перечне, приведенном ниже. Побочные реакции приведены по классам и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся сведений). Побочные реакции, приведенные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и/или применением сопутствующих лекарственных средств.
Нарушения метаболизма и пищеварения: нечасто — анорексия.
Нарушения со стороны психики: нечасто — возбуждение, антисоциальное поведение, психотическое расстройство, бессонница, тик; неизвестно — мания, гипомания.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — акатизия, головокружение, дистония, головная боль, седативный результат, сонливость, экстрапирамидные расстройства*; нечасто — ригидность по типу зубчатого колеса, постуральное головокружение, дизартрия, дискинезия, нарушения координации, паркинсонизм, тремор; неизвестно — злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), парез мимических мышц.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — брадикардия, тахикардия; неизвестно — тахикардия по типу пируэт (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго.
Нарушения со стороны сосудистой системы: часто — АГ, артериальная гипотензия; нечасто — приливы, ортостатическая гипотензия; неизвестно — синкопе, венозная тромбоэмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — ларингоспазм.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота, рвота; нечасто — запор, диарея, жидкий стул, сухость во рту.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — гипергидроз; неизвестно — гиперчувствительность, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — ригидность мышц.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — недержание мочи, расстройства мочеиспускания; неизвестно — энурез.
Нарушения иммунитета: неизвестно — анафилактические реакции.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов.
Нарушения общего характера и реакции в месте введения лекарства: часто — астения, утомляемость, ощущение жжения в месте инъекции, боль в месте инъекции; нечасто — синдром отмены, гриппоподобные заболевания, дискомфорт и раздражение в месте инъекции.
Лабораторные исследования: нечасто — снижение АД.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно — синдром отмены у новорожденного (см. Использование на стадии беременности и кормления грудью).
*Частота определена по данным 3 открытых контролируемых клинических исследований, которые проводили на стадии после выхода лекарства на рынок.
В ходе клинических исследований применения фиксированных доз зипразидона в/м наиболее распространенными побочными реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы были головокружение (10 мг — 11%, 20 мг — 12%), тахикардия (10 мг — 4%, 20 мг — 4 %) и постуральное головокружение (10 мг — 2%, 20 мг — 2%), ортостатическая гипотензия (20 мг — 5%) и гипотензия (10 мг — 2%).
В ходе дорегистрационных клинических исследований применения фиксированных доз зипразидона в/м повышенное АД и гипертония отмечены у 2,2% пациентов, получавших дозировки 10 мг. при употреблении лекарства в дозе 20 мг повышение АД выявлено у 2,8% пациентов.
Использование капсул зипразидона. на стадии клинических исследований зипразидон перорально применяли у около 6500 взрослых (см. Фармакодинамика). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были седативный результат и акатизия. Наиболее частыми нежелательными явлениями при клинических исследованиях биполярной мании были седативный результат, акатизия, экстрапирамидные расстройства и головокружение. Ниже с частотой, которая преобладает частоту появления в группах плацебо, приведены побочные реакции, выявленные в комбинированных краткосрочных (длительностью 4–6 нед) исследованиях шизофрении с применением фиксированных доз и в краткосрочных (длительностью 3 нед) исследованиях биполярной мании с применением переменных доз. Побочные реакции приведены с указанием предполагаемой или вероятной взаимосвязи с применением зипразидона. Дополнительные реакции, сообщения о которых поступили после выхода лекарства на рынок, включены в категорию частоты «Неизвестно» и выделены курсивом в перечне, приведенном ниже. Побочные реакции приведены в перечне по классам и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся сведений). Побочные реакции, приведенные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и/или с применением сопутствующих лекарственных средств.
Инфекции и инвазии: редко — ринит.
Нарушения метаболизма и пищеварения: нечасто — повышение аппетита; редко — гипокальциемия.
Нарушения со стороны психики: часто — беспокойство; нечасто — возбуждение, чувство тревоги, ощущение сжатия в горле, ночные кошмары; редко — панические атаки, симптомы и признаки депрессии, брадифрения, угнетение эмоций, аноргазмия; неизвестно — бессонница, мания, гипомания.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — дистония, акатизия, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм (включая ригидность по типу зубчатого колеса, брадикинезию, гипокинезии), тремор, головокружение, седативный результат, сонливость, головная боль; нечасто — генерализованные тонико-клонические судороги, поздняя дискинезия, дискинезия, слюнотечение, атаксия, дизартрия, спазм взгляда, нарушения внимания, патологическая сонливость, гипестезия, парестезия, летаргия; редко — кривошея, парез, акинезия, гипертонус, синдром беспокойных ног; неизвестно — злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), парез мимических мышц.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — лимфопения, увеличенное количество эозинофилов.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — усиленное сердцебиение, тахикардия; редко — удлинение скорректированного интервала Q–T на ЭКГ; неизвестно — тахикардия по типу пируэт (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны органа зрения: часто — помутнение зрения; нечасто — фотофобия; редко — амблиопия, нарушение зрения, зуд глаз, сухость глаз.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго, звон в ушах; редко — боль в ухе.
Нарушения со стороны сосудистой системы: нечасто — гипертонический криз, АГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; редко — систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, нестабильное АД; неизвестно — синкопе, венозная тромбоэмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, боль в горле; редко — икота.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, запор, диспепсия, сухость во рту, избыточная секреция слюны; нечасто — диарея, дисфагия, гастрит, дискомфорт со стороны ЖКТ, отек языка, утолщение языка, метеоризм; редко — гастроэзофагеальный рефлюкс, жидкий стул.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — крапивница, сыпь, макулопапулезные высыпания, угревая сыпь; редко — псориаз, аллергический дерматит, алопеция, отек лица, эритема, папулезные высыпания, раздражение кожи; неизвестно — гиперчувствительность, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — костно-мышечная ригидность; нечасто — дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, судороги мышц, боль в конечностях, скованность суставов; редко — тризм.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — недержание мочи, дизурия; неизвестно — энурез.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — эректильная дисфункция, усиление эрекции, галакторея, гинекомастия; неизвестно — приапизм.
Нарушения со стороны иммунитета: неизвестно — анафилактические реакции.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов; редко — отклонение от нормы результатов функциональных проб печени.
Нарушения общего характера и реакции в месте введения лекарства: часто — астения, повышенная утомляемость; нечасто — дискомфорт в области грудной клетки, нарушение походки, боль, ощущение жажды; редко — пирексия, ощущение жара.
Лабораторные исследования: редко — повышение уровня ЛДГ в плазме крови.
В кратко- и долгосрочных исследованиях шизофрении с применением зипразидона эпизоды тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии отмечали нечасто, у менее чем 1% пациентов, получавших зипразидон.
Зипразидон вызывает дозозависимое увеличение продолжительности интервала Q–T легкой или умеренной тяжести (см. Фармакодинамика). В ходе клинических исследований шизофрении отмечали удлинение интервала от 30 до 60 мс на 12,3% (976 из 7941 случая) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидоном и на 7,5% (73 из 975) ЭКГ-пленок — в группе плацебо. Удлинение интервала на >60 мс выявляли на 1,6% (128 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидоном и на 1,2% (12 из 975) ЭКГ-пленок — в группе плацебо. Увеличение продолжительности интервала Q–Tc до значений, превышающих 500 мс, регистрировали у 3 (0,1%) из 3266 пациентов, получавших зипразидон, и у 1 (0,2%) из 538 пациентов из группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали сопоставимые результаты.
на стадии долгосрочного поддерживающего лечения в пределах клинических исследований шизофрении у пациентов, получавших зипразидон, иногда отмечали повышение уровня пролактина, однако в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, его потенциальные клинические проявления (в частности гинекомастия и увеличение молочных желез) возникали редко.
Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся в очень разных условиях, частоту появления побочных реакций в ходе клинических исследований одного лекарства запрещено непосредственно сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого лекарства, и ожидать такой же частоты на практике.
В клинических исследованиях применения зипразидона участвовали где-то 5700 пациентов и/или здоровых добровольцев, получавших ≥1 дозу зипразидона. Среди них более 4800 были пациентами, которые принимали участие в исследованиях эффективности многократных доз, и длительность их лечения составляла где-то 1831 пациенто-лет. Условия и длительность лечения зипразидоном включали открытые и двойные слепые исследования, исследования у пациентов, получающих лечение в условиях стационара и амбулаторно, а также краткосрочное и долгосрочное использование лекарства. Информацию о побочных реакциях на стадии терапии получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в результате физикальных обследований, определения основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и по данным офтальмологических обследований. Указанная частота побочных реакций отражает долю пациентов, у которых хотя бы 1 раз отмечена одна из перечисленных побочных реакций, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечением, если она возникала впервые или усугублялась в течение терапии после оценивания по исходному состоянию.
Побочные реакции, которые отмечали в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидона перорально. Информация, представленная ниже, базируется на результатах, полученных при краткосрочных плацебо-контролируемых дорегистрационных исследованиях с участием пациентов с шизофренией (объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами лекарства) и биполярной манией (объединение двух 3-недельных исследований с вариабельными дозами), в которых зипразидон применяли в дозах 10–200 мг/сут.
Следующие побочные реакции, связанные с применением зипразидона, отмечали чаще (с частотой ≥5%) и не регистрировали с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота для группы лечения зипразидон минимум вдвое выше, чем для группы плацебо):

  • обследование шизофрении: сонливость, инфекции дыхательных путей;
  • обследование биполярного расстройства: сонливость, экстрапирамидные симптомы и признаки (включая собственно экстрапирамидные симптомы и признаки, гипертонию, дистонию, дискинезию, гипокинезию, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не возникает с частотой выше 10% в исследованиях биполярной мании); головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние); акатизия; нарушение зрительного восприятия; астения; рвота.

Шизофрения
Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Где-то 4,1% (29/702) пациентов, получавших зипразидон, прекратили использование лекарства из-за побочных реакции по сравнению с где-то 2,2% (6/273) пациентов, получавших плацебо. Распространенной реакцией, связанной с прекращением применения лекарства, была сыпь, в том числе 7 случаев отмены лекарства из-за сыпи среди пациентов, получавших зипразидон (1%) по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо.
Побочные реакции, возникавшие с частотой 2% или более. Ниже приведены округленные до целого числа значения частоты побочных реакций, вызванных лечением, которые возникали в течении экстренной терапии (продолжительностью до 6 нед) в основном у пациентов с шизофренией, включая только те реакции, которые отмечены у 2% пациентов и более, проходивших лечение зипразидоном, и для которых частота у пациентов, у которых применяли зипразидон, была выше, чем частота у пациентов, получавших плацебо.
Процент пациентов, которые сообщали о реакции при употреблении зипразидона (n=702) и плацебо (n=273) соответственно:

  • организм в целом: астения — 5/3; случайная травма — 4/2; боль в груди — 3/2;
  • нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия — 2/1;
  • нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота — 10/7; запор — 9/8; диспепсия — 8/7; диарея — 5/4; сухость во рту — 4/2; анорексия — 2/1;
  • нарушения со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы и признаки (термин включает следующие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы и признаки, гипертонию, дистонию, дискинезию, гипокинезию, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не возникает с частотой более чем 5% в исследованиях шизофрении) — 14/8; сонливость — 14/7; акатизия — 8/7; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) — 8/6;
  • нарушения со стороны дыхательной системы: инфекция дыхательных путей — 8/3; ринит — 4/2; усиленный кашель — 3/1;
  • нарушения со стороны кожи и ее придатков: сыпь — 4/3; грибковое поражение кожи — 2/1;
  • нарушения со стороны органов чувств: нарушение зрительного восприятия — 3/2.

Зависимость побочных реакций от дозировки. Анализ дозозависимого ответа в совокупности 4 исследований у пациентов с шизофренией выявил видимую зависимость побочных реакций от дозировки лекарства в случаях развития астении, постуральной гипотензии, анорексии, сухости во рту, гиперсаливации, артралгии, тревожности, головокружения, дистонии, гипертонии, сонливости, тремора, ринита, сыпи и нарушений зрительного восприятия.
Экстрапирамидные симптомы и признаки. Частота сообщений об экстрапирамидных симптомах (включая такие побочные реакции, как гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения) у пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении, составила 14% по сравнению с 8% в группе плацебо. Объективно полученные данные этих исследований по шкале Симпсона — Ангуса (для экстрапирамидных симптомов) и шкале Барнса (для акатизии) в целом не продемонстрировали разницы между группами применения зипразида и плацебо.
Дистония. Эффекты класса лекарственных средств ( симптомы и признаки дистонии, удлиненного аномального сокращения групп мышц) могут возникать у предрасположенных пациентов в течение нескольких первых дней лечения. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие до сжатия в горле, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или протрузия языка. Эти симптомы и признаки возможно отмечать при употреблении лекарства в низких дозах, однако при приеме антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения в высоких дозах они развивались чаще и с большей степенью тяжести. Увеличенный риск появления острой дистонии регистрируют у пациентов мужского пола и у пациентов младшего возраста.
Изменения основных показателей жизнедеятельности. Использование зипразидона связано с ортостатической артериальной гипотензией.
Изменения ЭКГ. Использование зипразидон связано с увеличением интервала Q–Tс. В исследованиях шизофрении использование зипразидона было связано со средним повышением ЧСС на 1,4 уд./мин по сравнению с увеличением на 0,2 уд./мин у пациентов группы плацебо.
Другие побочные реакции, отмеченные в течение дорегистрационной оценки применения зипразидона перорально. Ниже приведен список терминов COSTART, отражающих побочные реакции, вызванные лечением, о которых сообщалось у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон в исследованиях многократных доз >4 мг/сут (база данных — 3834 пациента). Были включены все зарегистрированные реакции, кроме таких как: реакции, указанные выше или в любом другом месте в инструкции по медицинскому применению лекарства; реакции, которые были общими и как следствие — малоинформативными; реакции, зарегистрированные только 1 раз; реакции, которые характеризовались низкой вероятностью развития в острые, опасные для жизни; реакции, которые являлись частью заболевания, которое лечится, или в противном случае являлись частыми фоновыми реакциями; и реакции, которые считаются маловероятно связанными с применением лекарства. Хотя явления, о которых сообщалось, отмечены в течение лечения зипразидоном, не обязательно были им вызваны. Побочные реакции дополнительно распределены на категории в зависимости от системы организма и указаны в порядке снижения частоты появления в соответствии со следующими определениями: часто — побочные реакции, которые зарегистрированы минимум у 1/100 пациентов (≥1,0% пациентов; в этом списке приведены лишь те побочные реакции, которые не были указаны в результатах плацебо-контролируемых исследований); нечасто — побочные реакции, которые возникали с частотой от 1/100 до 1/1000 пациентов (у 0,1–1,0%); редко — побочные реакции, которые отмечены менее чем у 1/1000 пациентов (<0,1%).
Организм в целом: часто боль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция фоточувствительности, боль в боку, гипотермия, дорожно-транспортное происшествие.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, АГ, постуральная гипотензия; нечасто — брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий; редко — AV-блокада I степени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, рвота; нечасто — ректальное кровотечение, дисфагия, отек языка; редко — кишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное затвердевание кала, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, рвота с кровью, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия ротовой полости, жировая дистрофия печени, мелена.
Нарушения со стороны эндокринной системы: редко — гипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, экхимозы, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — тромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.
Метаболические и алиментарные нарушения: нечасто — жажда, повышение уровня трансаминаз, периферический отек, гипергликемия, повышение уровня КФК, ЩФ, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня ЛДГ, альбуминурия, гипокалиемия; редко — повышение уровня азота мочевины в крови, креатинина, гиперлипемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия; нечасто — тендосиновит; редко — миопатия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — тревожное возбуждение, экстрапирамидные симптомы и признаки, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезии, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение походки, окулогирный криз, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность по типу зубчатого колеса, делирий, гипотония, акинезия, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоз, диплопия, нарушение координации, нейропатия; нечасто — паралич; редко — миоклонус, нистагм, кривошея, околоротовая парестезии, опистотонус, усиление рефлексов, тризм.
Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — одышка; нечасто — пневмония, носовое кровотечение; редко — гемоптизис, ларингоспазм.
Нарушения со стороны кожи и ее придатков: нечасто — макулопапулезная сыпь, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикулезно-буллезные высыпания.
Нарушения со стороны органов чувств: часто — грибковое поражение кожи; нечасто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия; редко — кровоизлияние в глаз, нарушение поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.
Нарушения со стороны мочеполовой системы: нечасто — импотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метроррагия, сексуальная дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия; редко — гинекомастия, влагалищное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушение сексуальной функции у женщин, маточное кровотечение.
Биполярное расстройство
Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов. Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Где-то 6,5% (18/279) пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили использование лекарства из-за побочных реакции по сравнению с где-то 3,7% (5/136) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными реакциями, связанными с прекращением применения лекарства у пациентов, принимавших зипразидон, были акатизия, тревожность, депрессия, головокружение, дистония, сыпь и рвота; зарегистрированы по 2 случая прекращения лечения на каждую из этих реакций у пациентов, получавших зипразидон (1%), по сравнению с отсутствием случаев прекращения лечения у пациентов, принимавших плацебо, по 1 пациенту на дистонию и сыпь (1%) и 1 пациента в группе плацебо с остальными побочными реакциями.
Побочные реакции, возникавшие с частотой 2% или более. Ниже приведены округленные до целого числа значения частоты побочных реакций, вызванных лечением, возникавших в течении экстренной терапии (продолжительностью до 3 нед) у пациентов с биполярной манией, с учетом только тех явлений, которые отмечены у 2% пациентов и более, получавших лечение зипразидоном, и для которых частота у пациентов, применявших зипразидон, была выше, чем частота у пациентов, получавших плацебо.
Частота побочных реакций, вызванных лечением, — маниакальных и смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством
Процент пациентов, сообщающих о реакции при употреблении зипразидона (n=279) и плацебо (n=136) соответственно:

  • организм в целом: головная боль — 18/17; астения — 6/2; случайная травма — 4/1;
  • нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ — 3/2;
  • нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота — 10/7; диарея — 5/4; сухость во рту — 5/4; рвота — 5/2; усиленное выделение слюны — 4/0; отек языка — 3/1; дисфагия — 2/0;
  • нарушения со стороны костно-мышечной системы: миалгия — 2/0;
  • нарушения со стороны нервной системы: сонливость — 31/12; экстрапирамидные симптомы и признаки (термин включает такие побочные реакции, как: экстрапирамидные симптомы и признаки, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не возникает с частотой выше 10% в исследованиях биполярной мании) — 31/12; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) — 16/7; акатизия — 10/5; тревожность — 5/4; гипестезия — 2/1; расстройства речи — 2/0;
  • нарушения со стороны дыхательной системы: фарингит — 3/1; одышка — 2/1;
  • нарушения со стороны кожи и ее придатков: грибковое поражение кожи — 2/1;
  • нарушения со стороны органов чувств: нарушение зрительного восприятия — 6/3.

Обследование взаимодействия в зависимости от пола не выявили никакого клинически значимого различия в частоте побочных реакций на основе этого демографического фактора.
Использование в/м. Побочные реакции, возникавшие с частотой 1% или более у пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных исследованиях применения зипразидона. Ниже приведены округленные до целого числа значения частоты побочных реакций, вызванных лечением, которые возникали в течении экстренной терапии зипразидоном в/м (≥1% пациентов).
В этих исследованиях наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением зипразидона (с частотой ≥5%) и отмеченными после применения зипразидона в/м (в группах с приемом лекарства в высоких дозах) с частотой минимум вдвое выше, чем в группе, пациенты которой получали зипразидон в низкой дозе в/м, были головная боль (13%), тошнота (12%) и сонливость (20%).
Частота нежелательных реакций, вызванных лечением, в краткосрочных исследованиях с применением фиксированной дозировки. Процент пациентов, которые сообщали о побочной реакции при употреблении зипразидона в дозе 2 мг (n=92), 10 мг (n=63) и 20 мг (n=41) соответственно:

  • организм в целом: головная боль — 3/13/5; боль в месте инъекции — 9/8/7; астения — 2/0/0; боль в желудке — 0/2/0; гриппоподобный синдром — 1/0/1; боль в спине — 1/0/0;
  • нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: постуральная артериальная гипотензия — 0/0/5; АГ — 2/0/0; брадикардия — 0/0/2; вазодилатация — 1/0/0;
  • нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота — 4/8/12; ректальное кровотечение — 0/0/2; диарея — 3/3/0; рвота — 0/3/0; диспепсия — 1/3/2; анорексия — 0/2/0; запор — 0/0/2; заболевания зубов — 1/0/0; сухость во рту — 1/0/0;
  • нарушения со стороны нервной системы: головокружение — 3/3/10; тревожность — 2/0/0; бессонница — 3/0/0; сонливость — 8/8/20; акатизия — 0/2/0; тревожное возбуждение — 2/2/0; экстрапирамидные симптомы и признаки — 2/0/0; гипертония — 1/0/0; ригидность по типу зубчатого колеса — 1/0/0; парестезии — 0/2/0; расстройства личности — 0/2/0; психоз — 1/0/0; расстройства речи — 0/2/0;
  • нарушения со стороны дыхательной системы: ринит — 1/0/0;
  • нарушения со стороны кожи и ее придатков: фурункулез — 0/2/0; повышенное потоотделение — 0/0/2;
  • нарушения со стороны мочеполовой систем: дисменорея — 0/2/0; приапизм — 1/0/0.

Опыт применения лекарства после выхода на рынок. После выхода лекарства Зелдокс на рынок выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда вероятно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарства. Отчеты о побочных реакциях, не указанных выше, полученных после выхода лекарства на рынок, включают нежелательные явления, которые появляются редко.
Нарушения со стороны сердца: тахикардия, желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (при наличии множественных отягчающих факторов).
Нарушения со стороны пищеварительной системы: отек языка.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: галакторея, приапизм.
Нарушения со стороны нервной системы: паралич лицевого нерва, злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (отдельно или в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами), поздняя дискинезия.
Нарушения со стороны психики: бессонница, мания/гипомания.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: аллергическая реакция (в частности аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек лица, крапивница), сыпь.
Нарушения со стороны мочеполовой системы: энурез, недержание мочи.
Нарушения со стороны сосудов: постуральная гипотензия, синкопе.

Особые указания

с целью выявления пациентов, у которых не предлогается использовать зипразидон, перед назначением лекарства следует собрать анамнез (включая оценку семейного анамнеза) и провести объективное исследование (см.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Интервал Q–T. Зипразидон вызывает дозозависимое увеличение продолжительности интервала Q–T легкой или умеренной степени тяжести (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика).
Не следует одновременно использовать зипразидон и препараты, для которых известно, что они удлиняют продолжительность интервала Q–T (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Лечение пациентов с выраженной брадикардией требует осторожности. Нарушение баланса электролитов (гипокалиемия и гипомагнезиемия) увеличивет риск развития злокачественной аритмии. Такие нарушения следует нормализовать до начала применения зипразидона. До начала лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-обследования. При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, вертиго, синкопе или судороги, следует учитывать риск появления злокачественной аритмии и провести оценку состояния сердца, включая ЭКГ. Если продолжительность интервала Q–Tc составляет >500 мс, использование лекарства предлогается прекратить (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
После выхода лекарства на рынок сообщали о возникновении нечастых эпизодов тахикардии по типу пируэт у пациентов, применяющих зипразидон и имеющих многочисленные сопутствующие факторы риска.
Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром считается редким, но потенциально летальным комплексом, сообщения о котором поступали ассоциировано с иными антипсихотическими лекарственными лекарствами, в том числе с зипразидоном. Лечение злокачественного нейролептического синдрома должно включать немедленное прекращение применения всех антипсихотических лекарственных средств.
Поздняя дискинезия. После длительного применения зипразидон потенциально может возникать поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. Пациенты с биполярными расстройствами особенно подвержены возникновению симптомов этой категории. Частота появления возрастает с увеличением продолжительности терапии и возраста пациентов. При возникновении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозировки зипразидона или отмены лекарства.
Судороги. При лечении пациентов с судорогами в анамнезе требуется осторожность.
Особые группы пациентов. В целом проводить коррекцию дозировки лекарства в зависимости от возраста, пола, расы или наличии нарушения функции почек или печени не требуется.
Назначать зипразидон пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует с осторожностью, так как опыт лечения таких пациентов ограничен (см. Использование и Фармакокинетика).
Лекарственные препараты, содержащие лактозу. Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует использовать у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.
Повышение риска развития нарушения мозгового кровообращения у пациентов с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований популяции пациентов с деменцией при употреблении некоторых атипичных антипсихотических препаратов отмечено повышение где-то в 3 раза риска развития нарушения мозгового кровообращения. Механизм этого явления неизвестен. Запрещено исключить подобное возрастание риска при употреблении других антипсихотических препаратов или в других популяциях пациентов. Зелдокс следует с осторожностью использовать у пациентов с имеющимися факторами риска развития инсульта.
Повышение летальности у пациентов приклонного возраста с деменцией. Данные двух крупных наблюдательных исследований продемонстрировали, что у пациентов приклонного возраста с деменцией, принимающих антипсихотические препараты, незначительно повышается риск летального исхода по сравнению с пациентами, которые не используют антипсихотические препараты. Сейчас данных недостаточно для окончательной оценки точного значения риска. Причины повышения такого риска неизвестны.
Зелдокс не зарегистрирован для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.
Венозная тромбоэмболия. при употреблении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические препараты, часто регистрируют приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, нужно выявить все возможные факторы риска до начала и на стадии применения зипразидона и принять профилактические меры.
Метаболические изменения. Использование атипичных антипсихотических лекарственных препаратов сопровождается метаболическими изменениями, которые могут повышать риск развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. Тогда как все лекарственные средства этого класса обладают возможностью вызывать метаболические изменения, каждый отдельный препарат имеет свой специфический профиль риска.
Гипергликемия и сахарный диабет. Поступали сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, иногда — тяжелой степени, которые приводили к кетоацидозу, гиперосмолярной коме или летальному исходу у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотическими лекарствами. Среди больных, которые применяли Зелдокс, зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс получали меньше пациентов, неизвестно, считается ли этот ограниченный опыт единственной причиной небольшого количества таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и отклонением уровня глюкозы в крови осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и повышением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти отягчающие факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, не полностью понятен. Невозможно дать точную оценку риска для связанных с гипергликемией побочных реакций у пациентов, применяющих атипичные антипсихотические препараты.
Пациентам с диагностированным сахарным диабетом, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования относительно ухудшения регулирования уровня глюкозы в крови. Пациентам, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, при наличии факторов риска развития сахарного диабета (таких как ожирение, семейный анамнез сахарного диабета) следует определить уровень глюкозы в крови до еды в начале лечения и периодически повторять его в течении терапии. Всем пациентам, которые используют атипичные антипсихотические средства, нужно осуществлять мониторинг развития симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых развиваются симптомы и признаки гипергликемии при лечении атипичными антипсихотическими лекарствами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови до еды. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Но некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств, нужно продолжать противодиабетическое лечение. Ниже, в табл. 1–4, приведены объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства. В исследованиях с переменной дозой у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством все пациенты разделены на категории в зависимости от того, получали они низкую (20–40 мг 2 раза в сутки) или высокую (60–80 мг 2 раза в сутки) дозу на основании модальной суточной дозировки пациента. В таблицах, в которых представлены изменения по категориям, процент рассчитан как ×100 (n/N).
Таблица 1. Среднее изменение уровня глюкозы* в крови относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидона перорально в роли монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией, мг/дл (N)

Зипразидон Плацебо
5 мг 2 раза в сутки 20 мг 2 раза в сутки 40 мг 2 раза в сутки 60 мг 2 раза в сутки 80 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки
−1,1 (N=45) +2,4 (N=179) −0,2 (N=146) −0,5 (N=119) −1,7 (N=104) +4,1 (N=85) +1,4 (N=260)

*Произвольное измерение уровня глюкозы — условия забора образца (до еды/после приема пищи) неизвестны.
Таблица 2. Изменение уровня глюкозы* в крови по категориям в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидона перорально в роли монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией

Анализ Изменение категории относительно исходного уровня (не менее 1 раза) Группа лечения N n (%)
Уровень глюкозы произвольно От нормального до высокого (от <100 до ≥126 мг/дл) Зипразидон 438 77 (17,6)
Плацебо 169 26 (15,4)
От предельного значения до высокого (от ≥100 и <126 мг/дл до ≥126 мг/дл) Зипразидон 159 54 (34,0)
Плацебо 66 22 (33,3)

*Произвольное измерение уровня глюкозы — условия забора образца (до еды/после приема пищи) неизвестны.
В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения произвольно измеряемого уровня глюкозы при приеме зипразидона в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки составляло 3,4 мг/дл (N=122 ), в дозе 60–80 мг 2 раза в сутки — +1,3 мг/дл (N=10), для плацебо — 0,3 мг/дл (N=71).
Таблица 3. Среднее изменение уровня глюкозы в крови (измерялось до еды) относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидон перорально в роли монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством, мг/дл (N)

Зипразидон Плацебо
Низкая дозировка: 20–40 мг 2
раза в сутки
Высокая дозировка: 60–80 мг 2 раза в
сутки
+0,1 (N=206) +1,6 (N=166) +1,4 (N=287)

Таблица 4. Изменения уровня глюкозы в крови по категориям в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидона перорально в роли монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством

Анализ Изменение категории относительно исходного уровня (не менее 1 раза) Группа лечения N n (%)
Уровень глюкозы до еды От нормального до высокого (от <100 до ≥126 мг/дл) Зипразидон 272 5 (1,8)
Плацебо 210 2 (1,0)
От предельного значения до высокого (от ≥100 и <126 мг/дл до ≥126 мг/дл) Зипразидон 79 12 (15,2)
Плацебо 71 7 (9,9)

Дислипидемия. У пациентов, которые принимали атипичные антипсихотические средства, отмечены нежелательные изменения уровня липидов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в таблицах ниже.
Таблица 5. Среднее изменение уровня липидов* относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидона перорально в роли монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией, мг/дл (N)

Анализ Зипразидон Плацебо
5 мг 2 раза в сутки 20 мг 2 раза в сутки 40 мг 2 раза в сутки 60 мг 2 раза в сутки 80 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки
ТГ −12,9 (N=45) −9,6 (N=181) −17,3 (N=146) −0,05 (N=120)