Зенапакс (Zenapax) инструкция по применению и описание

Название препарата: Зенапакс (Zenapax)

Форма выпуска, состав и пачка


Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей бесцветной или слегка желтоватого цвета жидкости.




  • 1 мл даклизумаб 5 мг


  • 1 фл. даклизумаб 25 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, натрия хлорид, натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.


Клинико-фармакологическая группа: Специфический иммунодепрессивный продукт. Антагонист рецепторов интерлейкина-2


Фармакологическое действие


Даклизумаб — рекомбинантные гуманизированные (90% аминокислотной в последствиидовательности в молекуле соответствует IgG человека, 10% — IgG мыши) антитела IgG 1 (анти-Тас), действующие как антагонисты рецепторов к интерлейкину-2 (ИЛ-2). Даклизумаб с высокой специфичностью связывается с альфа-субъединицей (Тас) высокоаффинного рецепторного комплекса ИЛ-2 (который экспрессируется на активированных Т-клетках). Назначение Зенапакса угнетает опосредованную ИЛ-2 активацию лимфоцитов — крайне важное звено патогенеза иммунной реакции, лежащей в основе отторжения трансплантата.


В рекомендованных дозах даклизумаб насыщает рецепторную субъединицу Тас на период в пределах 90 дней у большинства больных. В клинических исследованиях антитела к даклизумабу появлялись примерно у 9% больных, получавших Зенапакс, однако они не изменяли эффективность, безопасность, сывороточные концентрации даклизумаба или какие-нибудь другие клинически значимые параметры.


Выраженных изменений числа циркулирующих лимфоцитов или фенотипов клеток, за исключением вполне ожидаемого транзиторного уменьшения Тас-положительных клеток, не обнаруживалось. Зенапакс достоверно сокращает частоту подтвержденного гистологически острого отторжения почечного аллотрансплантата на протяжении 6 месяцев в последствии пересадки. Он также значительно удлиняет время до первого эпизода отторжения. Увеличения частоты отторжения в последствии отмены продукта («ребаунд-синдрома») не отмечалось.


Выживаемость больных, получавших Зенапакс, через 6 и 12 месяцев в последствии трансплантации существенно выше по сравнению с таковой в группе, получавшей плацебо.


Необходимость в антилимфоцитарной терапии по поводу острого отторжения трансплантата при лечении Зенапаксом возникала у меньшего числа больных.


Фармакокинетика


У больных, перенесших аллогенную пересадку почки и получавших Зенапакс в дозе 1 мг/кг через через 14 дней (всего 5 инфузий), при в последствииднем (пятом по счету) введении продукта отмечалось увеличение средних максимальных концентраций в сыворотке ( стандартное отклонение) (32 22 мкг/мл) по сравнению с таковыми в последствии первого введения (21 14 мкг/мл). Минимальные концентрации в сыворотке (среднее стандартное отклонение) перед пятым введением продукта составили 7.6 4.0 мкг/мл. Для полного насыщения рецепторов к ИЛ-2 необходимы сывороточные концентрации продукта от 0.5 до 0.9 мкг/мл, а для угнетения опосредованной ИЛ-2 биологической активности — от 5 до 10 мкг/мл. У большинства больных рекомендованный режим дозирования даклизумаба позволяет поддерживать сывороточные концентрации, достаточные для насыщения альфа-рецепторов к ИЛ-2 на протяжении более 90 дней в последствии трансплантации, то есть на важном в отношении острого отторжения этапе посттрансплантационного периода.


Период полувыведения даклизумаба у больных с почечным аллотрансплантатом колеблется от 270 до 919 часов (средний — 480 часов), что эквивалентно периоду полувыведения IgG человека. Это обусловлено гуманизацией белка, т.е. комбинацией, определяющих комплементарность регионов мышиных анти-Тас антител с рамочными и константным регионами IgG 1 человека.


На системный клиренс даклизумаба оказывает влияние масса тела, возраст, пол, раса и наличие протеинурии. Поскольку, установлено, что системный клиренс продукта зависит от массы тела, его дозирование следует проводить из расчета «мг на кг массы тела». Рекомендованный режим дозирования обеспечивает экспозицию продукта в пределах 30% от стандартной экспозиции в группах больных с самыми разными демографическими характеристиками. У больных с почечным трансплантатом корректировать дозу Зенапакса в зависимости от других выявленных факторов (пола, протеинурии, расы и возраста) не требуется.


Показания




  • Профилактика острого отторжения органа у больных, перенесших трансплантацию почки.


  • Препарат применяется в рамках иммуносупрессивной терапии вместе с циклоспорином и глюкокортикостероидами

Режим дозирования


Рекомендованная доза


Зенапакса составляет 1 мг/кг. Раствор Зенапакса в объеме, содержащем нужную дозу, доводится до 50 мл стерильным 0.9% раствором натрия хлорида и вводится внутривенно за 15 минут. Препарат можно вводить в периферическую или центральную вену.


Первое введение Зенапакса должно осуществляться за 24 часа до трансплантации. Вторая и каждая в последствиидующая дозы продукта вводятся с интервалами 14 дней, в общей сложности — 5 доз. Время введения в последствиидующих доз не должно отклоняться от запланированного более, чем на один день в ту или другую сторону.


Особые указания по дозированию


Коррекции дозы у больных с тяжелой почечной недостаточностью не требуется.


Данных по дозированию у больных с тяжелым поражением печени нет.


Предварительные результаты исследования по безопасности и фармакокинетике у малышей свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости Зенапакса у малышей при его введении в установленном режиме дозирования.


Опыт применения Зенапакса у больных пожилого и старческого возраста (старше 65 лет) ограничен из-за небольшого количества пересадок, выполняемых пациентам этой возрастной группы.


Побочное действие


Зенапакс не обладает явной токсичностью. Профиль токсичности других иммунодепрессантов (циклоспорина и кортикостероидов, в том числе, с подключением азатиоприна или мофетила микофенолата) при одновременном использовании Зенапакса такой же как при одновременном назначении плацебо.


Данные по безопасности Зенапакса по сравнению с плацебо и на фоне приема циклоспорина и кортикостероидов приведены ниже.


Нежелательные явления отмечались у 95% больных из группы плацебо и 96% больных из группы, получавшей Зенапакс. Нежелательные явления послужили причиной выбывания из исследований у 8.5% больных из групп плацебо и у 8.6% больных из групп Зенапакса.


Тяжелые нежелательные явления были зарегистрированы у 44% больных в группах плацебо и у 40% больных в группе Зенапакса.


Летальные исходы в первые 6 месяцев в последствии трансплантации имели место у 3.41% больных, получавших плацебо, и у 0.6% больных, получавших


Зенапакс. Смертность через 12 месяцев составила 4.4% в группе плацебо и 1.5% в группе Зенапакса.


Наиболее распространенными нежелательными явлениями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые с одинаковой частотой отмечались как в группе Зенапакса (67%), так и в группе плацебо (68%).


Частота и типы нежелательных явлений в группах плацебо и Зенапакса были одинаковыми.


Ниже приводятся явления, отмечавшиеся при лечении Зенапаксом у ≥ 5% больных.


Желудочно-кишечный тракт: запор, тошнота, диарея, рвота, боли в животе, диспепсия, вздутие живота, боли в эпигастрии.


Центральная и периферическая нервная система: тремор, головные боли, головокружение, бессонница.


Мочевыводящие пути: олигурия, дизурия, некроз канальцев почек.


Организм в целом : боли в грудной клетке, лихорадка, слабость, отеки.


Сердечно-сосудистая система: увеличение и снижение АД, тахикардия, кровотечения, тромбоз.


Органы дыхания: одышка, отек легких, кашель. Кожа и ее придатки: плохое заживление ран, акне.


Костно-мышечная система: боли в костях и мышцах, боли в пояснице.


Система кроветворения и лимфатическая: лимфоцеле.


Нежелательные явления, которые отмечались у 2-5% больных, получавших Зенапакс.


Желудочно-кишечный тракт: метеоризм, гастрит, геморрой.


Нарушения обмена веществ и питания: задержка жидкости, сахарный диабет, обезвоживание.


Мочевыводящие пути: поражение почек, гидронефроз, кровотечения из мочевых путей, почечная недостаточность, задержка мочи.


Организм в целом : озноб, общая слабость, анафилактоидные реакции.


Центральная и периферическая нервная система: судороги в ногах, ощущение покалывания, депрессия, тревога.


Органы дыхания: ателектаз, застойные явления в легких, фарингит, ринит, гипоксия, хрипы, плевральный выпот.


Кожа и ее придатки: зуд, гирсутизм, сыпь, потливость; реакции в месте инъекции.


Костно-мышечная система: боли в суставах.


Органы чувств : нарушение зрения.


Злокачественные новообразования: через год частота злокачественных новообразований в группе плацебо составила 2.7%, в группе Зенапакса — 1.5%. Включение Зенапакса в схему терапии не увеличивало число посттрансплантационных лимфом, частота которых составила менее 1% как в группе плацебо, так и в группе Зенапакса.


Гипергликемия: отклонения в общем и биохимическом анализе крови при употреблении плацебо и Зенапакса встречались с одинаковой частотой, за исключением уровня гликемии натощак (измерялась у небольшого числа больных). Повышение концентрации глюкозы в крови отмечалось у 16% (10 из 64) больных на плацебо и у 32% (28 из 88) на Зенапаксе. Большинство случаев гипергликемии возникло или в первый день в последствии трансплантации, когда пациенты получали большие дозы глюкокортикостероидов, или у больных с уже имеющимся сахарным диабетом.


Инфекционная заболеваемость: общая частота инфекций, в том числе, вирусных, грибковых, бактериемии и септицемии, также пневмонии, при употреблении Зенапакса была не больше, чем на плацебо. Виды инфекций в группах Зенапакса и плацебо были одинаковыми.


Цитомегаловирусная инфекция развилась у 16% больных, получавших плацебо, и у 13% больных, получавших Зенапакс. Одно исключение составили гнойно-воспалительные заболевания подкожно-жировой клетчатки и раневые инфекции, которые отмечались у 4.1% больных в группах плацебо и у 8,4% больных в группах Зенапакса. Через 1 год в последствии пересадки от инфекционных заболеваний погибли 7 больных, получавших плацебо, и лишь 1 пациент, получавший Зенапакс.


Дети. Самыми частыми нежелательными явлениями были артериальная гипертензия (53%), в последствииоперационные боли (45%), диарея (43%) и рвота (32%). Частота гипертензии и дегидратации у малышей была выше, чем у взрослых больных.


Противопоказания


Гипервосприимчивость к даклизумабу или любому из компонентов продукта.


Беременность и лактация


Исследования репродуктивности на животных с применением Зенапакса не проводились. Может ли Зенапакс оказать повреждающее действие на плод при назначении его беременной женщине или повлиять на репродуктивную функцию, неизвестно. Поскольку IgG может проходить через плацентарный барьер, необходимо сопоставлять индивидуальный риск, сопряженный с назначением Зенапакса женщине детородного возраста, с потенциальными преимуществами от использования этого продукта. Женщины детородного возраста должны использовать меры контрацепции при лечении Зенапаксом и на протяжении 4 месяцев в последствии его в последствииднего введения.


Попадает ли Зенапакс в грудное молоко, неизвестно. Поскольку с грудным молоком экскретируются многие продукты, также из-за возможных побочных реакций решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии Зенапаксом должно приниматься с учетом важности продукта для матери.


Особые указания


Зенапакс, как белок с иммунодепрессивными свойствами, должен вводиться только в условиях квалифицированного медицинского учреждения.


Больных следует информировать о потенциальных преимуществах терапии и степени риска, связанного с назначением иммунодепрессантов.


Тяжелые реакции гиперчувствительности в последствии назначения Зенапакса развиваются не часто, однако, при введении продукта наготове нужно иметь все необходимое для их купирования.


У больных, получающих иммунодепрессанты в последствии пересадки органов, повышен риск лимфопролиферативных заболеваний и оппортунистических инфекций. Хотя Зенапакс и является иммунодепрессантом, до настоящего времени увеличения частоты лимфопролиферативных заболеваний или оппортунистических инфекций при его использовании не отмечалось.


Необходимо соблюдать осторожность при назначении иммуносупрессивных продуктов больным старческого возраста. Опыта назначения повторного или в последствиидующих курсов терапии Зенапаксом посттрансплантационным больных нет.


Передозировка


Максимально переносимая доза у больных не определялась; при назначении Зенапакса животным такой дозы достичь не удалось. После пересадки костного мозга продукт вводили в дозе 1.5 мг/кг без каких-или нежелательных явлений. В токсикологическом исследовании с разовым введением продукта мышам в дозе 125 мг/кг никаких признаков токсичности не наблюдалось.


В токсикологическом исследовании с многократным внутривенным введением Зенапакса в дозе 1.5, 5.0 и 15 мг/кг в день на протяжении 28 дней обезьянам Cynomolgus никаких явлений токсичности не наблюдалось.


Лекарственное взаимодействие


В клинических исследованиях одновременно с Зенапаксом назначали следующие продукты: циклоспорин, мофетила микофенолат, ганцикловир, ацикловир, такролимус, азатиоприн, антитимоцитарный иммуноглобулин, муромонаб-CD3 (ОКТ3) и глюкокортикостероиды. Каких-или взаимодействий при всем этом не отмечалось.


Условия и периоди хранения


В защищенном от света месте при температуре 2-8 о С. Не замораживать.


Приготовленный разведенный раствор стабилен на протяжении 24 часов при 2-8 о С или на протяжении 4 часов при комнатной температуре.


После приготовления инфузионного раствора его нужно ввести внутривенно не позднее, чем через 4 часа.


Если раствор приходится хранить дольше, его следует поместить в холодильник (при 2-8 о С), но не более 24 часов.


Хранить в недоступном для малышей месте.


Период годности 3 года.


Не использовать по истечении периода годности, указанного на пачке.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Зенапакс (Zenapax)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Зенапакс (Zenapax)».