ЗИЛТ® , KRKA инструкция по применению и характеристика

Название препарата: ЗИЛТ® , KRKA

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Действующее вещество лекарства Зилт — клопидогрел — селективно угнетает связывание АДФ с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GP IIb/IIIa под влиянием АДФ и, таким образом, тормозит агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную иными агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов. Таким образом тромбоциты, взаимодействующие с клопидогрелом, повреждаются до конца их жизненного цикла, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения клопидогрела в повторных суточных дозах 75 мг появляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; это воздействие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень торможения агрегации под влиянием суточной дозировки 75 мг составляет 40–60%. После прекращения лечения воздействие клопидогрела на агрегацию и продолжительность кровотечения исчезает, в основном, через 5 дней.
Фармакокинетика. После повторного перорального приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут препарат быстро абсорбируется. Но концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет ≈50%, исходя из уровня метаболитов клопидогрела, выводящихся с мочой.
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) неактивен и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови (≈3 мг/л после применения в повторной пероральной дозе 75 мг) отмечается приблизительно через 1 ч после приема.
Клопидогрел считается предшественником действующего вещества (пролекарством). Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогрела в оксоклопидогрел с последующим гидролизом. Окислительная реакция регулируется в основном изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тормозя их агрегацию. Этот метаболит не определяется в плазме крови.
Кинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.
После применения пероральной дозировки клопидогрела с меченым 14С ≈50% лекарства выводится с мочой и приблизительно 46% — с калом в течении 120 ч после приема. T½ основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.
Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при употреблении 75 мг клопидогрела в сутки были ниже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–15 мл/мин), чем у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин), а также здоровых лиц. Хотя торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), по сравнению со здоровыми лицами, увеличение длительности кровотечения было таким же, как у здоровых лиц, которые принимали клопидогрел по 75 мг/сут. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела определялись на стадии исследований по однократной и повторным дозам с участием как здоровых лиц, так и больных циррозом (по шкале Чайлд-Пью класс А или В). Использование суточной дозировки клопидогрела 75 мг в течение 10 дней было безопасным и нормально переносилось. Cmax клопидогрела как при приеме однократной дозировки, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Но уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также воздействие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и продолжительность кровотечений были сравнимыми в обеих этих группах.

Состав и форма выпуска

табл. п/плен. оболочкой 75 мг, №
28

Клопидогрел 75 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал изначально клейстеризированный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное, гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), железа оксид (Е172), тальк, пропиленгликоль.

Содержит клопидогрел в виде гидросульфата.


UA/2903/01/01 от 30.03.2010 до 30.03.2015

Показания

препарат Зилт прописывают с целью предупреждения атеросклеротических явлений у взрослых: пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения в сроки от нескольких дней до 35 дней после его появления), ишемический инсульт (начало лечения в сроки от 7 дней до 6 мес после его появления) или у лиц, у которых диагностировано заболевание периферических артерий.
У пациентов с острым коронарным синдромом:

  • без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым установили стент после чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (AСК);
  • с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с AСК у пациентов, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия.

Применение

взрослые и пациенты приклонного возраста. Клопидогрел прописывают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
У пациентов с острым коронарным синдромом:

  • без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозировки 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку использование АСК в более высоких дозах увеличивет риск кровотечения, предлогается не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная длительность лечения не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения схемы в течении до 12 мес, максимальный результат наблюдается после 3 мес терапии;
  • с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел прописывают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозировки 300 мг в комбинации с AСК, с тромболитиками или без них. Лечение клопидогрелом пациентов в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозировки. Комбинированную терапию следует начинать как возможно ранее после возникновения симптомов и продолжать в течение не менее 4 нед. В этой группе пациентов польза приема комбинации клопидогрела с AСК более 4 нед не изучалась.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт у пациентов с нарушением функции почек ограничен.
Нарушение функции печени. Терапевтический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени в связи с способностью возникновения геморрагического диатеза ограничен.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарства; тяжелое нарушение функции печени; активное патологическое кровотечение, в частности желудочно-кишечное кровотечение при пептической язве, внутричерепное кровоизлияние; наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы/галактозы; период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты

безопасность применения клопидогрела оценивали при участии в клинических исследованиях >42 тыс. пациентов, включая >9 тыс. пациентов, которым проводилась терапия в течение ≥1 года. Клинически значимые побочные реакции, наблюдаемые в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, указаны ниже. Использование клопидогрела в дозе 75 мг/сут нормально переносилось по сравнению с АСК 325 мг/сут в исследовании CAPRIE. Общая переносимость клопидогрела в этом исследовании была подобна АСК, независимо от возраста, пола и расы. Дополнительно к опыту клинических исследований время от времени сообщали о побочных реакциях.
Кровотечение считается найболее частой побочной реакцией, о которой сообщали как в клинических исследованиях, так и в течении постмаркетингового опыта, наиболее часто в течении первого месяца лечения.
на стадии исследования CAPRIE у пациентов, получающих клопидогрел или AСК, общая частота возникновения любого кровотечения составляла 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев составляла 1,4% для клопидогрела и 1,6% — для AСК.
В исследовании CURE процент значительных кровотечений для клопидогрела + AСК зависел от дозировки AСК (<100 мг: 2,6%; 100–200 мг: 3,5%; >200 мг: 4,9%), как и процент значительных кровотечений для плацебо + AСК (<100 мг: 2%; 100–200 мг: 2,3%; >200 мг: 4%). Риск кровотечения (представляющего угрозу для жизни, тяжелого, небольшого, другого) снизился в течении исследования: 0–1 мес (клопидогрел: 9,6%; плацебо: 6,6%), 1–3 мес (клопидогрел: 4,5%; плацебо: 2,3%), 3–6 мес (клопидогрел: 3,8%; плацебо: 1,6%), 6–9 мес (клопидогрел: 3,2%; плацебо: 1,5%), 9–12 мес (клопидогрел: 1,9%; плацебо: 1%). Не было значительных кровотечений при приеме клопидогрела + AСК в течении 7 дней после операции по поводу коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за 5 дней до операции (4,4% клопидогрела + AСК против 5,3% плацебо + AСК). У пациентов, которые продолжали получать терапию в течении 5 дней до операции по поводу коронарного шунтирования, процент возникновения кровотечения составлял 9,6% для клопидогрела + AСК и 6,3% — для плацебо + AСК.
на стадии исследования CLARITY отмечено общее увеличение кровотечений в группе приема клопидогрела + AСК (17,4%) против группы приема плацебо + AСК (12,9%). Частота возникновения значительных кровотечений была близкой среди групп (1,3% против 1,1% соответственно для групп приема клопидогрела + AСК и плацебо
+ AСК). Эта величина была устойчивой в подгруппах больных, которые отличались по исходным параметрам и типом фибринолитического или гепаринового лечения.
на стадии исследования COMMIT общая частота нецеребральных тяжелых кровотечений или церебральных кровоизлияний была низкой и подобной в обеих группах (0,6% против 0,5% соответственно в группах приема клопидогрела + AСК и плацебо + AСК).
Побочные эффекты, которые возникли в течении клинических исследований и о которых сообщалось при дальнейшем использовании, приведены ниже и классифицированы в следующие группы по их частоте: очень часто ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто >1/1000, <1/100; редко >1/10 000, <1/1000; очень редко <10 000; неизвестно (запрещено оценить по имеющимся данным).
Частота побочных явлений показана в порядке снижения серьезности по системам организма.
В отношении системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
В отношении иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны психики: очень редко — галлюцинации, спутанность сознания.
В отношении ЦНС: нечасто — внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение.
В отношении органа зрения: нечасто — кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).
В отношении органа слуха и равновесия: редко — вертиго.
В отношении сердечно-сосудистой системы: часто — гематомы; очень редко — тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
В отношении дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечения из респираторного тракта (гемоптиз, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
В отношении пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошота, запор, метеоризм; редко — ретроперитонеальные кровоизлияния; очень редко — желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
В отношении гепатобилиарной системы: очень редко — острая печеночная недостаточность, гепатит, изменение показателей функции печени.
В отношении кожи и подкожной клетчатки: часто — подкожные кровоизлияния; нечасто — кожная сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай.
В отношении опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко — костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
В отношении мочевыводящей системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в плазме крови.
Общее состояние и реакции в месте введения: часто — кровотечения в месте инъекции; очень редко — лихорадка.
Лабораторные исследования: нечасто — удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов.

Особые указания

в связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных действий требуется срочно провести общий анализ крови и/или другие соответствующие исследования, независимо от того, появляются или нет в течении курса лечения клинические симптомы и признаки, указывающие на кровотечение. Как и другие антитромбоцитарные лекарственные средства, клопидогрел нужно использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции или других патологических состояний, а также у пациентов, принимающих AСК, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa или НПВП, например ингибиторы ЦОГ-2. Нужно внимательно следить за любыми проявлениями кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течении первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и операции. Сопутствующий прием клопидогрела с пероральными коагулянтами не предлогается, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения.
В случае плановой операции, если противотромботический результат считается временно нежелательным, прием клопидогрела нужно прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства. Пациенты должны информировать лечащего врача и врача-стоматолога о том, что они принимают клопидогрел, перед планированием любых оперативных вмешательств и перед приемом любого нового лекарственного лекарства. Клопидогрел увеличивет длительность кровотечения, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или других патологических состояний, а также у пациентов со склонностью к кровотечениям (желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияние в глаз).
Пациентов следует предупредить, что на стадии терапии клопидогрелом (отдельно или в комбинации с AСК) повышается риск развития кровотечений, и что кровотечение может продолжаться дольше чем зачастую, а затем спонтанно прекращаться, и что им нужно сообщать врачу о каждом случае непривычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.
Очень редко наблюдались случаи TTП после применения клопидогрела, иногда после его кратковременного применения. Данное состояние сопровождалось тромбоцитопенией и гемолитической анемией с микроангиопатией, неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. TTП считается потенциально летальным состоянием, при котором нужно проведение неотложной терапии, например плазмафереза.
В связи с недостаточным количеством данных использование клопидогрела не предлогается в течении первых 7 дней после острого ишемического инсульта.
Клинический опыт терапии клопидогрелом пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким больным препарат прописывают с осторожностью.
Опыт применения лекарства для лечения у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поскольку возможно возникновение геморрагического диатеза. Таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы/галактозы запрещено назначать этот препарат.
Препарат содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка или диарею.
Использование на стадии беременности и кормления грудью. Ввиду отсутствия данных о влиянии клопидогрела на стадии беременности, использование клопидогрела в этот период не предлогается. Обследование на животных не указывают на прямой или опосредованный отрицательный результат на течение периода беременности, развитие эмбриона/плода, период родов или постнатального развития.
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что клопидогрел выделяется с грудным молоком. Не предлогается использовать клопидогрел на стадии кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков не изучались.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на возможность управления транспортом и иными механическими средствами.

Взаимодействия

пероральные антикоагулянты: сочетанный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не предлогается, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции или других патологических состояний, при которых используют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
AСК: АСК не меняет индуцированную АДФ-агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогрела, но клопидогрел усиливает воздействие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Но сопутствующий прием 500 мг AСК 2 раза в сутки в течении 1 сут не вызвал значительного повышения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, сочетанный прием этих препартов требует осторожности. Но имеется сообщения, что клопидогрел и АСК принимали параллельно в течении периода до 1 года.
Гепарин: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозировки гепарина, клопидогрел не изменял влияния гепарина на коагуляцию. При одновременном использовании гепарин не оказывал влияния на торможение агрегации тромбоцитов, вызванную клопидогрелом. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, сочетанный прием этих препартов требует осторожности.
Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота возникновения клинически значимого кровотечения была подобной частоте возникновения, которая наблюдалась при сочетанном приеме тромболитических средств и гепарина с AСК.

Нпвп

в клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, сопутствующий прием клопидогрела и напроксена увеличивал количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Но ввиду недостаточного количества исследований относительно взаимодействия лекарства с иными НПВП до настоящего времени не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при употреблении клопидогрела с иными НПВП. Поэтому нужно соблюдать осторожность при одновременном использовании НПВП, например ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.
Комбинированная терапия с иными лекарственными средствами: проведен ряд других клинических исследований сочетанного применения клопидогрела с иными лекарственными лекарствами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Никакого клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при сопутствующем приеме клопидогрела с атенололом, нифедипином или с обоими лекарствами не наблюдалось. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогрела сочетанный прием фенобарбитала, циметидина или эстрогенов практически не влиял.
Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не менялась при сочетанном приеме с клопидогрелом. Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Данные исследований микросом печени человека свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома CYP 2C9. Это может вызывать потенциальное повышение в плазме уровня таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома CYP 2C9. Данные исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид возможно безопасно использовать одновременно с клопидогрелом.
Кроме сведений о взаимодействии со специфическими лекарственными лекарствами, приведенными выше, исследования относительно взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, зачастую назначаемыми пациентам с атеросклеротическим поражением со склонностью к тромбозу, не проводились. Но пациенты, включенные в клинические исследования по клопидогрелу, получали различные сопутствующие лекарственные препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты Gp IIb/IIIa без признаков клинически значимого побочного действия.

Передозировка

клопидогрел может привести к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями. Лечение симптоматическое. Специального антидота для клопидогрела не существует. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения, воздействие клопидогрела возможно устранить путем трансфузии тромбоцитарной массы.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °С.