Зоэли инструкция по применению и характеристика

Название препарата: Зоэли

Действующее вещество

  Номегэстрол* + Эстрадиол* (Nomegestrol* + Estradiol*)

АТХ

G03AA14 Номегэстрол + эстрадиол

Фармакологическая группа

  • Контрацептивное средство комбинированное (эстроген + гестаген) [Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях]

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (в наборе)
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие действующие вещества 1 табл.
активные вещества:
номегэстрола ацетат 2,5 мг
эстрадиола гемигидрат 1,55 мг
(эквивалентно 1,5 мг эстрадиола)
вспомогательные вещества: МКЦ
— 14 мг; кросповидон
— 2,4 мг; тальк
— 0,7 мг; магния стеарат
— 0,7 мг; кремния диоксид коллоидный
— 0,44 мг; лактозы моногидрат
— 57,71 мг
оболочка пленочная: Opadry II белый
— 1,6 мг (поливиниловый спирт
— 0,64 мг, титана диоксид
— 0,4 мг, макрогол 3350
— 0,32 мг, тальк
— 0,24 мг)
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не содержащие действующие вещества (плацебо) 1 табл.
вспомогательные вещества: МКЦ
— 14 мг; кросповидон
— 2,4 мг; тальк
— 0,7 мг; магния стеарат
— 0,7 мг; кремния диоксид коллоидный
— 0,44 мг; лактозы моногидрат
— 61,76 мг
оболочка пленочная: Opadry II желтый
— 2,4 мг (поливиниловый спирт
— 0,96 мг, титана диоксид
— 0,58 мг, макрогол 3350
— 0,48 мг, тальк
— 0,36 мг, краситель железа оксид желтый
— 0,016 мг, краситель железа оксид черный
— 0,00024 мг)

Описание лекарственной формы

Таблетки, содержащие действующие вещества: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «ne» с двух сторон.

Таблетки, не содержащие действующие вещества (плацебо): круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «р» с двух сторон.

Цвет ядра на разрезе: от белого до почти белого.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — контрацептивное.

Фармакодинамика

Номегэстрола ацетат
— это высокоселективный прогестаген, являющийся производным естественного стероидного гормона прогестерона. Номегэстрола ацетат имеет выраженное сродство к человеческому рецептору прогестерона, обладает антигонадотропной активностью, антиэстрогенной активностью, опосредованной рецепторами прогестерона, умеренной антиандрогенной активностью и не обладает эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. В состав лекарства Зоэли® входит 17β-эстрадиол
— естественный эстроген, идентичный эндогенному человеческому 17β-эстрадиолу. В отличие от этинилэстрадиола, который входит в состав других КОК, Е2 не имеет этинильной группы в 17α-положении. при употреблении лекарства Зоэли® средние концентрации Е2 сопоставимы с таковыми в начальной фолликулярной фазе и поздней фазе желтого тела менструального цикла (см. «Фармакокинетика»). Контрацептивный результат лекарства Зоэли® обусловлен комбинацией различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение вязкости секрета шейки матки.

В двух рандомизированных открытых сравнительных исследованиях эффективности и безопасности более чем 3200 женщин в возрасте 18–50 лет принимали препарат Зоэли® в течение 13 последовательных циклов и более чем 1000 женщин принимали комбинацию дроспиренон (3 мг)/этинилэстрадиол (30 мкг) по схеме приема 21/7. В группе, принимавшей препарат Зоэли®, об увеличении массы тела сообщалось у 8,6% женщин (в группе сравнения
— 5,7%), о нерегулярных кровотечениях отмены (в основном об отсутствии таковых) сообщалось у 10,5% женщин (в группе сравнения
— 0,5%), об акне сообщалось у 15,4% женщин (в группе сравнения
— 7,9%) (см. «Побочные действия»). Оценка развития акне при приеме лекарства Зоэли® показала, что у большинства женщин (73,1%) не наблюдалось изменение состояния по сравнению с состоянием до начала лечения, у 16,8% женщин наблюдалось улучшение состояния и у 10,1% женщин было отмечено появление или ухудшение течения акне. В клиническом исследовании лекарства Зоэли®, проведенном в странах ЕС, Азии и Австралии, были рассчитаны следующие показатели индекса Перля для возрастной группы 18–35 лет: неэффективность метода
— 0,4 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1,03); неэффективность метода и ошибка пациента
— 0,38 (верхняя граница 95% доверительного интервала 0,97).

В клиническом исследовании лекарства Зоэли®, проведенном в США, Канаде и Латинской Америке, были рассчитаны следующие показатели индекса Перля для возрастной группы 18–35 лет: неэффективность метода
— 1,22 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,18); неэффективность метода и ошибка пациента
— 1,16 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,08).

В рандомизированном открытом исследовании 32 женщины получали препарат Зоэли® в течении 6 циклов. После прекращения приема лекарства Зоэли® овуляция восстанавливалась в среднем через 20,8 дня после последнего приема таблетки, при этом наиболее ранняя дата овуляции была зафиксирована на 16-й день.

Фолиевая кислота считается важным витамином на ранних сроках беременности. на стадии приема лекарства Зоэли® концентрация фолиевой кислоты в плазме крови не изменяется и остается на базовом уровне в течение 6 последовательных месяцев приема лекарства. В рандомизированном открытом сравнительном исследовании продолжительностью 2 года при приеме лекарства Зоэли® женщинами в возрасте 21–35 лет наблюдалось отсутствие клинически значимого эффекта лекарства Зоэли® на минеральную плотность костной ткани.

Было проведено рандомизированное открытое сравнительное многоцентровое обследование для оценки влияния лекарства Зоэли® на параметры свертывания крови, липидного профиля, метаболизма углеводов, на функциональное состояние надпочечников и щитовидной железы, а также на концентрацию андрогенов. 60 женщин в возрасте 18–50 лет принимали препарат Зоэли® в течение 6 последовательных циклов. В клинических исследованиях было установлено, что при приеме лекарства Зоэли® инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе не изменялись, а также не были выявлены клинически значимые эффекты на метаболизм липидов и гемостаз. Прием лекарства Зоэли® увеличивал концентрации белков-переносчиков тироксинсвязывающего глобулина и кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ). При приеме лекарства Зоэли® незначительно увеличивалась концентрация глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и существенно уменьшались концентрации андростендиона, дегидроэпиандростерона, общего и свободного тестостерона. В клиническом исследовании у группы женщин (n=32) после 13 циклов приема лекарства Зоэли® не наблюдались патологические изменения при гистологическом исследовании эндометрия.

Фармакокинетика

Номегэстрола ацетат

Всасывание. Номегэстрола ацетат быстро всасывается после приема внутрь. После однократного приема Cmax в плазме составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 63%. Пища не оказывает клинически значимое воздействие на биодоступность номегэстрола ацетата.

Распределение. Номегэстрола ацетат активно связывается с альбумином (97–98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ. Явный Vss номегэстрола ацетата составляет (1645±576) л.

Метаболизм. Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов под влиянием изоферментов цитохрома Р450 печени, как правило CYP2C8, CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5, также вероятно участие в метаболизме изоферментов CYP2C8 и CYP2C19. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные производные подвергаются выраженному метаболизму 2-й фазы с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Клиренс в равновесном состоянии составляет 26 л/ч.

Выведение. T1/2 в равновесном состоянии составляет 46 ч (от 28 до 83 ч). T1/2 метаболитов не установлен. Номегэстрола ацетат выводится почками и через кишечник (где-то 80% дозировки выводится в течение 4 дней). Номегэстрола ацетат практически полностью выводится в течение 10 дней. Выведение через кишечник превышает экскрецию почками.

Линейность. Линейность фармакокинетики в зависимости от дозировки отмечалась в диапазоне 0,625–5 мг (оценивали у женщин репродуктивного и постменопаузного возраста).

Равновесное состояние. ГСПГ не оказывает воздействие на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Средняя Css составляет 4 нг/мл. Cmax номегэстрола ацетата в плазме составляет около 12 нг/мл и достигается через 1,5 ч после приема лекарства.

Взаимодействия. In vitro номегэстрола ацетат не оказывает существенное индуцирующее или ингибирующее воздействие на изоферменты цитохрома Р450 и не взаимодействует с гликопротеином Р.

Эстрадиол (Е2)

Всасывание. 17β-эстрадиол подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении через печень после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет где-то 1%. Прием пищи не оказывает клинически значимое воздействие на биодоступность Е2.

Распределение. Распределение экзогенного и эндогенного Е2 сходное. Эстрогены активно распределяются по всему организму. Их концентрации зачастую выше в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол связывается с ГСПГ (37%) и альбумином (61%) и только 1–2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде.

Метаболизм. Экзогенный Е2 активно биотрансформируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного Е2 сходный. Е2 быстро превращается в несколько метаболитов в кишечнике и печени (как правило в эстрон), которые в последующем конъюгируются и подвергаются кишечно-печеночной циркуляции. Есть динамическое равновесие между E2, эстроном и эстрон-сульфатом за счет активности различных ферментов, включая эстрадиолдегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление эстрона и Е2 происходит под влиянием изоферментов цитохрома Р450, как правило CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Выведение. Е2 быстро выводится из крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной циркуляции есть большой пул циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогенов. В результате, T1/2 Е2, скорректированный с учетом исходного показателя, варьирует в широких пределах и составляет (3,6±1,5) ч после в/в введения.

Равновесное состояние. Cmax Е2 в сыворотке составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 ч после приема. Средняя сывороточная концентрация
— 50 пг/мл. Эта концентрация Е2 соответствует таковой в начальной и поздней фазах менструального цикла.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика номегэстрола ацетата (первичная цель) после однократного приема внутрь лекарства Зоэли® была сопоставима у здоровых девочек-подростков после наступления менархе и взрослых женщин. Концентрация Е2 (вторичная цель) у девочек-подростков в сравнении со взрослыми женщинами была сопоставимой в течение первых 24 ч и ниже, чем у взрослых женщин, через 24 ч. Клиническая значимость данного результата неизвестна.

Нарушение функции почек. Воздействие заболеваний почек на фармакокинетику лекарства Зоэли® не изучалось.

Нарушение функции печени. Воздействие заболеваний печени на фармакокинетику Зоэли® не изучалось. Но у пациентов с нарушением функции печени вероятно ухудшение метаболизма половых гормонов.

Этнические группы. Фармакокинетика лекарства у представителей этнических групп специально не изучалась.

Показания препарата Зоэли®

Контрацепция.

Противопоказания

КОК не следует использовать при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Отсутствуют эпидемиологические данные о использовании КОК, содержащих 17β-эстрадиол, но противопоказания к применению лекарства Зоэли® соответствуют противопоказаниям к применению контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол. В случае появления любого из этих состояний на стадии применения лекарства Зоэли® следует срочно прекратить прием лекарства:

гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществам;

тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, в т.ч. в анамнезе;

артериальные тромбозы (инфаркт миокарда) или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в т.ч. в анамнезе;

острые нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. в анамнезе;

мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в т.ч. в анамнезе;

выраженные или множественные факторы риска венозных или артериальных тромбозов (такие как сахарный диабет с сосудистыми симптомами; неконтролируемая артериальная гипертензия; тяжелая дислипопротеинемия; ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2); длительная иммобилизация; обширное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или серьезная травма; осложненные пороки сердца; фибрилляция предсердий; курение в возрасте старше 35 лет
— см. «Особые указания»);

наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза, в частности резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина III, дефицит протеинов С и S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

панкреатит с тяжелой гипертриглицеридемией, в т.ч. в анамнезе;

тяжелые заболевания печени, в т.ч. в анамнезе, до нормализации показателей функции печени;

опухоли печени (злокачественные или доброкачественные), в т.ч. в анамнезе;

известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (в частности опухоли половых органов или молочной железы);

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

кровотечения из влагалища неясной этиологии;

постменопауза;

установленная или предполагаемая беременность;

период кормления грудью.

С осторожностью (при наличии любых из перечисленных ниже состояний/заболеваний следует оценить пользу от применения Зоэли® и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием лекарства Зоэли® (дополнительная информация
— см. «Особые указания»). В случаях ухудшения, обострения заболевания или появления любого из этих состояний, заболеваний, факторов риска впервые женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения Зоэли®: сахарный диабет без поражения сосудов; тяжелая депрессия или наличие этого заболевания в анамнезе; системная красная волчанка; болезнь Крона; язвенный колит; нарушения функции печени; гипертриглицеридемия, в т.ч. в семейном анамнезе; факторы риска ишемической патологии сердца (ожирение, артериальная гипертензия); наличие в семейном анамнезе венозных тромбозов, артериальной эмболии у братьев, сестер или родителей в молодом возрасте (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование лекарства Зоэли® противопоказано на стадии беременности. В случае появления беременности при употреблении лекарства Зоэли® следует прекратить прием лекарства.

В большинстве эпидемиологических исследований не было выявлено увеличение риска развития врожденных пороков у детей, чьи матери до беременности принимали КОК, содержащие этинилэстрадиол. При случайном приеме в начале беременности КОК, содержащих этинилэстрадиол, не было отмечено тератогенных эффектов.

Есть ограниченный опыт применения лекарства Зоэли® у беременных женщин, который свидетельствует об отсутствии нежелательного влияния лекарства на состояние плода или новорожденного.

В исследованиях комбинации номегэстрола ацетат/эстрадиол на лабораторных животных была зафиксирована репродуктивная токсичность.

Препарат Зоэли® предназначен для профилактики нежелательной беременности. Если женщина хочет прекратить прием лекарства Зоэли®, чтобы забеременеть, следует принять во внимание, что овуляция восстанавливается в среднем через 20,8 дня после последнего приема таблетки лекарства Зоэли® (см. «Фармакодинамика»).

КОК могут оказывать воздействие на лактацию, т.к. они вызывают изменение количества и состава грудного молока. Следовательно, использование КОК не предлогается до полного прекращения кормления грудью (надлежит подобрать альтернативный метод контрацепции). Небольшие количества контрацептивных половых гормонов и/или их метаболитов могут выводиться с грудным молоком, но данных об их нежелательном влиянии на здоровье новорожденного нет.

Побочные действия

Безопасность применения лекарства Зоэли® оценивалась в ходе семи многоцентровых клинических исследований продолжительностью до 2 лет. В данные исследования были включены 3490 женщин в возрасте 18–50 лет (суммарно 35028 циклов). Переносимость лекарства Зоэли® хорошая, профиль безопасности сходен с таковым у других КОК. В таблице перечислены возможные нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы при употреблении лекарства.

Частота нежелательных явлений указана в терминах
— очень часто (≥1/10); часто (<1/10, ≥1/100); нечасто (<1/100, ≥1/1000); редко (<1/1000) в соответствии с MedDRA (синонимы или сопутствующие состояния не перечислены, но также должны учитываться).

Таблица

Класс система/орган Очень часто Часто Нечасто Редко
В отношении обмена веществ и питания Повышение аппетита, задержка жидкости Снижение аппетита
В отношении психики Снижение либидо, депрессия, перепады настроения Повышение либидо
В отношении нервной системы Мигрень, головная боль Нарушение внимания
В отношении органа зрения Непереносимость контактных линз, сухость глаз
В отношении сосудов Приливы
В отношении ЖКТ Тошнота Вздутие живота Сухость во рту
В отношении кожи и подкожных тканей Акне1 Гипергидроз, алопеция, зуд, сухость кожи, себорея Хлоазма, гипертрихоз
В отношении скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Ощущение тяжести
В отношении половых органов и молочных желез Нерегулярные кровотечения отмены Обильные ациклические кровотечения, обильные менструальноподобные кровотечения, болезненность молочных желез, боль в области малого таза Скудные менструальноподобные кровотечения, нагрубание молочных желез, галакторея, спазм мышц матки, предменструальноподобный синдром, уплотнения в молочных железах, диспареуния, сухость слизистой вульвы и влагалища Неприятный запах из влагалища, дискомфорт в области влагалища
Общие расстройства и нарушения в месте введения Раздражительность, отек Чувство голода
Лабораторные и инструментальные данные Увеличение массы тела Увеличение активности печеночных ферментов

1Акне представляет собой не спонтанно сообщаемое, а запрашиваемое явление, поскольку оценка проводилась при каждом визите в ходе исследования.

Кроме указанных выше нежелательных явлений, при употреблении лекарства Зоэли® сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота появления не установлена). Побочные эффекты, которые возникали при приеме КОК, содержащих этинилэстрадиол, подробно описаны в разделе «Особые указания»: венозные и артериальные тромбоэмболии, повышение АД, гормонозависимые опухоли (в частности опухоли печени, рак молочной железы), хлоазма.

Взаимодействие

Для исключения возможного взаимодействия нужно ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих препаратов.

Воздействие других лекарственных препаратов на препарат Зоэли®

Взаимодействие пероральных контрацептивов с иными ЛС, индуцирующими ферменты, может привести к прорывным кровотечениям и/или снижению эффективности контрацепции.

К лекарственным препаратам, индуцирующим печеночные ферменты (и следовательно увеличивающим клиренс половых гормонов) относятся препараты, содержащие фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин, лекарственные препараты или препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), и в меньшей степени лекарственные препараты, содержащие окскарбазепин, топирамат, фелбамат и гризеофульвин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ, обладающие индуцирующей активностью (в частности ритонавир и нелфинавир), и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в частности невирапин и эфавиренц) также могут оказывать воздействие на печеночный метаболизм. на стадии сопутствующего приема препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует пользоваться барьерным методом контрацепции. При необходимости в длительном лечении лекарствами, индуцирующими микросомальные ферменты, нужно рассмотреть применение другого метода контрацепции.

Для лекарства Зоэли® не проводились исследования лекарственных взаимодействий, но были проведены два исследования применения комбинации номегэстрола ацетата и E2 в более высоких дозах (номегэстрола ацетат 3,75 мг + эстрадиол 1,5 мг) в сочетании с рифампицином и в сочетании с кетоконазолом в популяции женщин постменопаузного возраста.

Сопутствующий прием рифампицина уменьшает AUC0–∞ номегэстрола ацетата на 95% и увеличивает AUC0–t (last) E2 на 25%. Сопутствующий прием кетоконазола (однократная дозировка 200 мг) не оказывает воздействие на метаболизм E2, но увеличивает Cmax (85%) и AUC0–∞ (115%) номегэстрола ацетата, но данные изменения не являются клинически значимыми. Предполагается, что схожие изменения могут иметь место в случае применения данных препаратов у женщин репродуктивного возраста.

Воздействие лекарства Зоэли® на другие лекарственные препараты

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других ЛС. С осторожностью следует назначать препарат Зоэли® в сочетании с ламотриджином.

Воздействие лекарства Зоэли® на лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрации транспортных белков в плазме (в частности КСГ и фракции липидов/липопротеинов), показатели углеводного обмена, показатели свертывания крови и фибринолиза. Данные показатели зачастую не выходят за границы нормальных значений.

Способ применения и дозы

Внутрь, ежедневно, в одно и то же время дня, независимо от приема пищи, в порядке, указанном на упаковке, при необходимости запивая малым количеством воды.

Как следует принимать препарат Зоэли®

Надлежит принимать по 1 табл. в день в течение 28 дней подряд. Прием следует начинать с белых таблеток, содержащих действующие вещества, в течение первых 24 дней, а в течение последующих 4 дней
— желтые таблетки, не содержащие действующие вещества (плацебо).

Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки, независимо от наличия или отсутствия кровотечения отмены. Кровотечение отмены зачастую начинается через 2–3 дня после приема последней белой таблетки и может не прекратиться к началу приема таблеток из следующей упаковки (дополнительная информация
— см. «Особые указания», Изменения характера менструаций).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Данные о использовании у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют, но воздействие почечной недостаточности на выведение номегэстрола ацетата и E2 маловероятно.

Нарушение функции печени. Воздействие заболеваний печени на фармакокинетику лекарства Зоэли® не изучалось. Но поскольку у пациенток с нарушением функции печени вероятно ухудшение метаболизма половых гормонов, использование лекарства Зоэли® у данной группы пациенток не предлогается до нормализации показателей функции печени (см. «Противопоказания»).

Как следует начинать прием лекарства Зоэли®

В предыдущем цикле гормональные контрацептивы не применялись. Прием таблеток следует начать в 1-й день менструального цикла женщины (в 1-й день менструального кровотечения). В этом случае использование дополнительных контрацептивных средств не требуется. Возможно начать прием таблеток и со 2–5-го дня цикла, но тогда в течение первых 7 дней приема таблеток предлогается дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Переход с комбинированного гормонального контрацептива (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря). Женщине желательно начать прием лекарства Зоэли® на следующий день после приема последней таблетки, содержащей действующие вещества, но не позднее чем на следующий день после завершения обычного интервала между циклами или приема таблеток плацебо. Если женщина пользовалась вагинальным кольцом или трансдермальным пластырем, то начинать прием лекарства Зоэли® желательно в день их удаления, но не позднее чем в день, когда следовало бы ввести новое кольцо или наклеить очередной пластырь.

Если женщина постоянно и правильно пользовалась предыдущим методом контрацепции и нет сомнений в том, что она не беременна, то перейти на прием лекарства Зоэли® возможно также в любой день. Ни в коем случае не следует превышать рекомендуемый безгормональный интервал предыдущего метода.

Переход с препаратов, содержащих только прогестаген (таблетки, имплантаты, инъекционные формы или гормоносодержащие внутриматочные системы
— ВМС).
Женщина может в любой день прекратить прием таблеток, содержащих только прогестаген, и на следующий день начать прием лекарства Зоэли®. Имплантат или ВМС возможно удалить в любой день, прием лекарства Зоэли® следует начать в день их удаления. Если женщина получала инъекции, то прием лекарства Зоэли® начинают в день, когда следовало произвести очередную инъекцию. Во всех этих случаях женщине рекомендуют дополнительно пользоваться барьерным методом контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток, содержащих действующие вещества.

После аборта в I триместре. Женщина может начать прием лекарства сразу же; в этом случае нет необходимости в дополнительном методе контрацепции.

После родов или аборта во II триместре. Для кормящих грудью женщин
— см. «Использование при беременности и кормлении грудью». Женщине следует начать прием лекарства между 21-м и 28-м днем после родов или аборта во II триместре. При более позднем начале приема лекарства предлогается использовать дополнительный барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Но если после родов или аборта уже были половые контакты, перед началом приема лекарства Зоэли® нужно исключить беременность или дождаться первой менструации.

Что делать в случае пропуска таблеток

Приведенные ниже рекомендации касаются только пропуска приема белых таблеток, содержащих действующие вещества.

Если женщина принимает очередную таблетку с опозданием менее 12 ч, то контрацептивный результат не снижается. Женщине следует принять таблетку как возможно скорее, как только она об этом вспомнит. Последующие таблетки нужно принимать в обычное время.

Если женщина принимает активную таблетку с опозданием более 12 ч, то контрацептивный результат может снизиться. При пропуске приема таблеток целесообразно выполнять 2 правила:

— чтобы добиться адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, белые таблетки, содержащие действующие вещества, нужно принимать в течение по крайней мере 7 дней подряд;

— чем больше пропущено белых таблеток, содержащих действующие вещества, и ближе время приема 4 желтых таблеток плацебо, тем выше риск наступления беременности.

Рекомендации при пропуске приема таблеток

Если пропущен прием 1 белой таблетки, содержащей действующие вещества. Контрацептивный результат не снижен. Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку, как только она об этом вспомнит, даже если ей придется принять одновременно 2 табл. Затем таблетки следует принимать как зачастую. Дополнительные контрацептивные меры не требуются.

Если пропущен прием 2 белых таблеток или более. Если после пропуска приема двух или более белых таблеток, содержащих действующие вещества, отсутствовало кровотечение отмены на стадии приема желтых таблеток плацебо, то следует исключить беременность (см. также «Особые указания», Изменения характера менструаций).

Дни 1–7-й. Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку, как только она об этом вспомнит, даже если ей придется принять одновременно 2 табл. Затем таблетки следует принимать как зачастую. При этом в течение 1-й нед непрерывного приема белых таблеток нужно пользоваться барьерным методом контрацепции. Если в течение предыдущих 7 дней имел место половой акт, то следует учитывать способность наступления беременности.

Дни 8–17-й. Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку, как только она об этом вспомнит, даже если ей придется принять одновременно 2 табл. Затем таблетки следует принимать как зачастую. При этом в течение следующих 7 дней приема белых таблеток нужно пользоваться барьерным методом контрацепции.

Дни 18–24-й. Риск снижения контрацептивного эффекта повышается с приближением начала приема желтых таблеток плацебо. Но изменение схемы приема таблеток позволяет избежать снижения контрацептивного действия. Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку, как только она об этом вспомнит, даже если ей придется принять одновременно 2 табл. Запрещено одновременно принимать более 2 белых табл., содержащих действующие вещества. В течение следующих 7 дней приема белых таблеток нужно пользоваться барьерным методом контрацепции, а следующую упаковку начать сразу же после окончания белых таблеток из предыдущей упаковки, т.е. женщине не следует принимать желтые таблетки плацебо. В этом случае кровотечение отмены зачастую наступает на стадии приема желтых таблеток из следующей упаковки, но на стадии приема белых таблеток могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения.

Если женщина не уверена в числе пропущенных таблеток или их цвете и, соответственно, не знает, какие рекомендации ей следует выполнять, то нужно пользоваться барьерным методом контрацепции до момента, как женщина примет в течение 7 последовательных дней белые таблетки.

Если пропущен прием желтых таблеток плацебо. Контрацептивный результат не снижен. Женщина может не принимать желтые таблетки из последнего (четвертого) ряда блистера. Но пропущенные таблетки следует выбросить, чтобы избежать непреднамеренного увеличения длительности фазы плацебо.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае желудочно-кишечных расстройств (в частности рвота или диарея) всасывание лекарства может быть неполным, поэтому следует прибегнуть к дополнительным мерам контрацепции.

Если рвота возникает в течение 3–4 ч после приема таблетки, то ее прием следует считать пропущенным. Если пропущен прием одной белой таблетки, то контрацептивный результат не снижен. Если на следующий день или дни вновь развивается рвота, то нужно выполнять рекомендации при пропуске двух и более таблеток (см. выше Рекомендации при пропуске приема таблеток). Если женщина не хочет менять обычную схему приема таблеток, то она должна принять дополнительно белую таблетку или таблетки из другой упаковки.

Как сдвинуть или отсрочить наступление менструальноподобного кровотечения

Чтобы отсрочить наступление менструальноподобного кровотечения, женщине следует продолжать прием белых таблеток из другой упаковки без приема желтых таблеток. Белые таблетки из второй упаковки возможно продолжать принимать до тех пор, пока они не закончатся. После завершения приема желтых таблеток из второй упаковки нужно возобновить прием лекарства Зоэли® по обычной схеме. При удлиненной схеме приема могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения. Для того чтобы сместить день начала менструальноподобного кровотечения на другой день, возможно сократить фазу приема таблеток плацебо (максимум 4 дня). Чем короче перерыв, тем выше риск отсутствия менструальноподобного кровотечения отмены и появления прорывных кровотечений или мажущих кровянистых выделений на стадии приема таблеток из второй упаковки (как и в случае отсроченного наступления менструальноподобного кровотечения).

Передозировка

Повторное использование Зоэли® в дозах, которые в 5 раз превышали рекомендуемые, и однократный прием номегэстрола ацетата в дозах, которые в 40 раз превышали рекомендуемые, не сопровождались нежелательными явлениями.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: симптоматическое. Антидотов не существует.

Особые указания

При наличии любых из перечисленных ниже состояний, заболеваний, факторов риска следует оценить пользу от применения лекарства Зоэли® и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием лекарства Зоэли®. В случаях ухудшения, обострения или появления впервые любого из этих состояний, заболеваний, факторов риска женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения лекарства Зоэли®.

Приведенные ниже данные были получены в эпидемиологических исследованиях при употреблении КОК, содержащих этинилэстрадиол. Препарат Зоэли® содержит 17β-эстрадиол, несмотря на то особые указания, касающиеся приема КОК, содержащих этинилэстрадиол, считаются применимыми и для лекарства Зоэли®.

Сосудистые нарушения

Использование любых КОК сопровождается повышением риска развития венозных тромбозов и эмболий, являющегося самым высоким в течение первого года после начала приема КОК.

Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют, что частота развития ВТЭ у пациенток без известных факторов риска, принимающих низкодозированные (<50 мкг этинилэстрадиола) КОК, составляет от 20 до 40 случаев на 10000 человеко-лет. Для сравнения, аналогичный параметр у пациенток, которые не принимают КОК, составляет 5–10 случаев на 10000 человеко-лет или 60 случаев на 100000 беременностей. ВТЭ может привести к летальному исходу в 1–2% случаев.

Отсутствуют данные о влиянии лекарства Зоэли® на риск развития венозных тромбозов и эмболий по сравнению с иными КОК.

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением КОК и повышением риска развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки).

У пациенток, принимавших КОК, исключительно редко развивался тромбоз других сосудов, в т.ч. печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен или сосудов сетчатки. Отсутствует достаточная информация о связи между возникновением этих осложнений и применением КОК.

Симптомы венозных и артериальных тромбозов или острого нарушения мозгового кровообращения могут включать в себя следующие состояния: внезапная боль и/или отек нижней конечности, внезапная интенсивная боль в груди, иррадиирующая или не иррадиирующая в левую руку, внезапная одышка, внезапный кашель, необычная тяжелая и длительная головная боль, внезапная частичная или полная потеря зрения, диплопия, нарушение речи или афазия, головокружение, коллапс, сопровождающийся или не сопровождающийся очаговыми судорогами, слабость или выраженное онемение, которые внезапно появляются на одной стороне тела, двигательные расстройства, острый живот.

Факторы риска развития венозных тромбозов и эмболий:

— возраст;

— наличие заболеваний в семейном анамнезе (венозные тромбозы и эмболии у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте). Если есть наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом;

— длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или серьезная травма. В этих случаях предлогается прекратить прием гормональных контрацептивов (по крайней мере за 4 нед до планового хирургического вмешательства) и возобновить его только через 2 нед после полного восстановления двигательной активности. В случае если использование КОК не было прекращено заранее, следует рассмотреть необходимость применения антитромботических средств;

— ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2).

Отсутствует достаточная информация о роли тромбофлебита поверхностных вен и варикозного расширения вен в этиологии венозных тромбозов.

Факторы риска артериальных тромбозов или острого нарушения мозгового кровообращения:

— возраст;

— курение (риск еще в большей степени увеличивается при интенсивном курении, особенно у женщин старше 35 лет). Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать КОК;

— дислипопротеинемия;

— ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2);

— артериальная гипертензия;

— мигрень;

— порок клапанов сердца;

— фибрилляция предсердий;

— наличие заболеваний в семейном анамнезе (артериальные тромбозы у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте). Если предполагается наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом.

Другие состояния, которые сопровождались нежелательными сосудистыми нарушениями, включают в себя сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

Нужно учитывать увеличенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести мигрени при употреблении КОК (которое может предшествовать развитию цереброваскулярного осложнения) считается основанием для немедленной отмены приема лекарства Зоэли®.

Женщинам, принимающим КОК, нужно обратиться к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случаях предполагаемого или подтвержденного тромбоза прием КОК следует прекратить. При этом следует начать адекватную контрацепцию, учитывая тератогенность терапии антикоагулянтами (кумаринами).

Опухоли

Наиболее значимый фактор риска развития рака шейки матки
— персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (HPV). В эпидемиологических исследованиях было показано, что длительное использование КОК, содержащих этинилэстрадиол, способствует повышению этого риска, но остается неясным, в какой степени данный результат связан с иными факторами, такими как более частое обследование шейки матки или особенности сексуального поведения, включая использование барьерных контрацептивов, или с комбинацией этих факторов. Причинно-следственная связь с приемом КОК не доказана.

при употреблении КОК в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на КОК, содержащие 17β-эстрадиол.

При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших КОК, содержащие этинилэстрадиол, было выявлено небольшое увеличение относительного риска (ОР) развития рака молочной железы (ОР=1,24). Увеличенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Рак молочной железы редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или принимали КОК, небольшое по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. У женщин, применяющих КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших. на стадии применения КОК риск развития рака молочной железы незначительно увеличивается, что вероятно обусловлено более ранней диагностикой, действием лекарства или комбинацией этих двух факторов.

В нечастых случаях у женщин, принимавших КОК, наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и еще реже
— злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении интенсивной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, нужно исключить опухоль печени.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК.

У многих женщин, получающих КОК, отмечалось небольшое повышение АД, хотя клинически значимое повышение его наблюдалось редко. Связь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. Но если на фоне приема КОК развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно отменить прием КОК и назначить гипотензивную терапию. При адекватном контроле АД с помощью гипотензивных препаратов вероятно возобновление приема КОК. В клинических исследованиях длительностью до двух лет не было выявлено клинически значимых изменений АД при употреблении лекарства Зоэли®.

На фоне беременности и на стадии применения КОК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), герпес на стадии беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы и признаки ангионевротического отека.

При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена КОК до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся на стадии беременности или при предыдущем использовании половых гормонов, нужно прекратить прием КОК.

Несмотря на то что КОК могут оказывать воздействие на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимость в изменении режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК, содержащие менее 0,05 мг этинилэстрадиола, отсутствует. Но нужно тщательно проводить периодические осмотры женщин с диабетом, принимающих КОК, особенно в течение первых месяцев. Препарат Зоэли® не оказывает воздействие на инсулинорезистентность периферических тканей и толерантность к глюкозе у здоровых женщин (см. «Фармакодинамика»).

Ухудшение течения депрессии, патологии Крона и язвенного колита ассоциировалось с приемом КОК.

Иногда развивалась хлоазма, особенно у женщин с данным заболеванием в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к развитию хлоазмы, следует избегать солнечного облучения или воздействия УФ-света на стадии приема КОК.

Медицинские обследования/консультации

Перед назначением лекарства Зоэли® следует тщательно ознакомиться с медицинским анамнезом (включая семейный) женщины и исключить беременность. Нужно измерить АД и при наличии показаний провести физикальное обследование с учетом противопоказаний и предостережений. Интервал между контрольными медицинскими осмотрами определяется в каждом отдельном случае, но не реже чем 1 раз в 6 мес.

Женщины должны быть информированы о том, что КОК не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снизиться в случае пропуска таблеток (см. «Способ применения и дозировки»), желудочно-кишечных расстройств на стадии приема активных таблеток (см. «Способ применения и дозировки») или в случае сопутствующей терапии (см. «Взаимодействие»).

Изменения характера менструаций

При приеме любых КОК могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения, особенно в первые несколько месяцев. Следовательно, проведение обследования при нерегулярных кровотечениях обосновано только после периода адаптации (где-то 3 цикла). У 15–20% женщин при употреблении лекарства Зоэли® наблюдались ациклические кровянистые выделения после данного периода адаптации. Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, нужно предположить негормональные причины и провести диагностические исследования для исключения злокачественной опухоли или беременности. Может потребоваться диагностическое выскабливание. У женщин, принимавших препарат Зоэли®, длительность кровотечений отмены составила в среднем 3–4 дня.

Некоторые женщины, принимавшие препарат Зоэли®, отмечали отсутствие кровотечения отмены на стадии приема желтых таблеток плацебо, хотя они не были беременны. При проведении клинических исследований отсутствие кровотечения отмены отмечалось в 18–32% случаев (в течении циклов с 1 по 12). В подобных случаях отсутствие кровотечения отмены не было связано с более высокой частотой прорывных кровотечений/мажущих выделений в последующих циклах. У 4,6% женщин наблюдалось отсутствие кровотечения отмены в каждом из первых трех циклов применения лекарства. В данной подгруппе был высокий процент женщин с отсутствием кровотечения отмены в последующих циклах (76–87%). Из 28% женщин, у которых кровотечение отмены отсутствовало по крайней мере в одном цикле (в течении циклов 2, 3 или 4), у 51–62% пациенток также наблюдалось отсутствие кровотечения отмены в последующих циклах.

Если при приеме лекарства Зоэли® в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе «Способ применения и дозировки», отсутствует кровотечение отмены, то вероятность беременности низкая. Но если женщина не принимала препарат в соответствии с рекомендациями или отсутствуют 2 кровотечения отмены подряд, то нужно исключить беременность.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Зоэли® не оказывает воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 28 табл. (24 белые табл., содержащие активные вещества, и 4 желтые табл. плацебо) в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. По 1 или 3 блистера вместе с конвертом для блистера (или без него), стикером с днями недели помещают в картонную пачку.

Производитель

Органон (Ирландия) Лтд., Ирландия.

Выпускающий контроль качества: Органон (Ирландия) Лтд., Ирландия.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Н.В. Органон, Нидерланды.

Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «МСД Фармасьютикалс». Россия, 115093, Москва, ул. Павловская, 7, стр. 1.

Тел.: (495) 916-71-00; факс: (495) 916-70-94.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Зоэли®

При температуре 2–30
°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Зоэли®

3
года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.